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脓*症存活的患者发生心血管不良事件的风险增加，但与随后的心血管并发症相关的脓*症期间的具体特征尚不清楚。
这项研究的创新点？
在没有预先存在心血管疾病的患者中，脓*症期间肌钙蛋白I升高确定了脓*症后心血管并发症风险增加的患者。脓*症期间升高的肌钙蛋白I水平可与传统心血管危险因素一起用于未来的前瞻性研究，以针对高危患者评估脓*症后的心脏保护治疗。
理由：脓*症通常会导致血清肌钙蛋白水平升高和脓*症后心血管并发症的风险增加；然而，脓*症期间肌钙蛋白水平与脓*症后心血管并发症之间的关联尚不清楚。
目的：评估脓*症期间血清肌钙蛋白水平与脓*症后1年心血管事件之间的关联。
方法：我们研究了年至年在21家医院因脓*症入院的5年内未患有心血管疾病的年龄40岁的成年人。脓*症期间的血清肌钙蛋白I峰值水平分为正常(0.04ng/mL)或异常的三分位数（0.04至0.09ng/mL、0.09至0.42ng/mL或0.42ng/mL）。使用以死亡作为竞争风险的多变量调整、原因特异性Cox比例风险模型来评估峰值肌钙蛋白I水平与脓*症后一年综合心血管结局（动脉粥样硬化性心血管疾病、心房颤动和心力衰竭）之间的关联。模型针对被认为是潜在混杂因素的脓*症前和脓*症内相关因素进行了调整。
测量和主要结果：在14,名接受肌钙蛋白I测量的合格成人中，2,(14.3%)名经历了综合心血管结局，其中包括(10.9%)名肌钙蛋白水平正常的患者，相比之下，分别为(17.3%)、(17.6%)名和)和每个连续异常肌钙蛋白三分位数内的(20.3%)名患者（P0.）。肌钙蛋白三分位数升高的患者发生不良心血管事件的风险增加（调整后的危险比[aHR]肌钙蛋白0.04-0.09=1.37（95%CI1.20-1.55），aHR肌钙蛋白0.09-0.42=1.44（95%CI1.-11）)，并且aHR肌钙蛋白0.42=1.77(95%CI1.56-2.00))。
结论：在既往无心血管疾病的患者中，脓*症期间肌钙蛋白升高可使得患者脓*症后心血管并发症的风险增加。实施对该类高危患者心血管并发症的策略是必要的。
简介
脓*症是由感染引起的危及生命的器官功能障碍，在美国每年导致万人住院。随着脓*症住院死亡率的下降，面临脓*症康复并发症的患者数量有所增加。特别是，脓*症存活的患者发生不良心血管事件的风险增加，包括急性心肌梗塞、缺血性中风、心力衰竭、心律失常和心源性猝死。尽管多项研究已确定脓*症后心血管风险较高，但与随后的心血管并发症相关的脓*症的具体特征尚不清楚。肌钙蛋白I是在心肌损伤后释放的，血清肌钙蛋白升高已显示出脓*症期间死亡率的预后价值。然而，关于脓*症期间肌钙蛋白水平与住院后心脏并发症风险之间的关联知之甚少。目前，对于脓*症期间或脓*症住院出院后肌钙蛋白升高没有指南推荐的诊断或治疗管理策略。鉴定脓*症后心血管事件的风险标志物可能有助于研究心脏预防策略，以改善脓*症幸存者的长期结果。在一个大型、多中心、基于社区的成人脓*症住院队列中，我们假设脓*症期间肌钙蛋白I升高与脓*症后心血管事件的风险增加有关。
方法
这项研究得到了KaiserPermanenteNorthernCalifornia(KPNC)机构审查委员会的批准。由于研究的性质，获得了知情同意的豁免。
队列分析
我们对年1月1日至年9月30日期间21家KPNC医院的脓*症住院指数后存活出院的40岁以上患者进行了回顾性队列研究。脓*症的定义采用脓*症-3国际共识定义，根据序贯性器官衰竭评估（SOFA）评分21定义的器官功能障碍的抗生素和培养物的时间二元关系确定“疑似感染”。患者包括入院时出现脓*症的患者，根据入院后48小时内进行的培养和提供的抗生素确定，72小时内符合SOFA标准。在脓*症入院期间测量血清肌钙蛋白I水平的患者被纳入初步分析。对于在研究期间多次住院的脓*症患者，我们仅包括第一次住院的数据。为了获得足够的脓*症前后数据，我们纳入了在脓*症住院治疗前后一年内连续加入KPNC的患者，除非他们在指数脓*症住院治疗存活后在随访期间死亡。因败血症住院前5年诊断为心血管疾病的患者被排除在外。在主要分析队列中，使用国际疾病分类（ICD）代码识别先前的动脉粥样硬化性心血管疾病诊断、心力衰竭或心房颤动，其中包括1例住院就诊诊断或至少2例门诊就诊诊断（以避免基于“排除”编码13,14的假阳性诊断），或在脓*症住院5年内通过程序代码。通过评估脓*症之前任何住院或门诊患者的ICD代码，以及对冠状动脉疾病或外周动脉疾病使用额外的ICD代码，进行敏感性分析，以更广泛地排除先前心血管相关诊断的患者动脉疾病（补充表2）。在指数脓*症住院期间，进行额外的敏感性分析，排除任何新诊断为急性心肌梗死、缺血性中风、冠状动脉血运重建、心力衰竭或心房颤动的患者。。
为了改善结果的临床解释并允许肌钙蛋白与心血管结果之间存在非线性关联，我们先验地将肌钙蛋白I分类如下：正常(0.04ng/mL)，三分位数1(0.04至0.09ng/mL)、三分位数2（0.09至0.42ng/mL）和三分位数3（0.42ng/mL）。结果我们评估了脓*症期间肌钙蛋白I水平与心血管事件和死亡作为竞争风险的综合结果之间的关联。
综合结局包括：（1）动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）定义为急性心肌梗死、缺血性卒中或冠状动脉血运重建；(2)急性心力衰竭诊断；(3)心房颤动诊断，发生在脓*症出院后一年内。
协变量
我们调整了可能混淆肌钙蛋白I水平与脓*症后心血管事件之间关联的变量。这些包括可能与心血管风险和脓*症严重程度相关的脓*症前因素，例如脓*症入院时的年龄、体重指数、性别、种族/民族、查尔森合并症、脓*症前抗高血压、抗血小板和他汀类药物的使用以及吸烟史。此外，我们调整了可能混淆肌钙蛋白I水平与脓*症后心血管结果之间关联的脓*症内因素，包括脓*症的来源、住院特征（例如入院时的季节）、疾病的急性严重程度（基于实验室和急性生理学评分，第2版；[LAPS2]17和SOFA评分）、全血细胞计数（例如白细胞计数、血小板、条带）的危急值实验室测量值（例如最低或最高值）、血清化学参数（例如碳酸氢盐、肌酐）、凝血措施和乳酸；重症监护或维持生命疗法的使用（例如机械通气、血液透析）、血管加压药类型、液体管理（总净摄入量和输出量；输注的血液制品），以及在心律流程图中指示心房颤动的治疗概率。
缺失变量
脓*症患者的协变量缺失数据和测量的肌钙蛋白如表1所示。最常见的缺失变量是总胆红素，29%患者缺失。为了解决缺失的数据，我们使用链式方程（R版本3.6.2MICE包）的多重插补来生成插补数据集，这依赖于数据随机丢失的灵活假设。为了优化多重插补程序，我们将变量集扩展到科学模型中包含的变量集之外，以包含单个变量的多个潜在转换。例如，对于脓*症内实验室值，我们包括了它们的第一个、最高、最低和最小到最大的Delta值。我们将插补数据集的数量从5到20不等，以确认插补数据的稳定性，在我们的最终方法中使用了10个插补数据集。为了评估我们的结果对缺失假设的稳健性，我们在缺失数据假设的极端情况下进行了两项敏感性研究：（1）仅使用没有缺失协变量的患者（即完整的案例研究）和（2）使用来自所有案例的数据脓*症并估算所有缺失的变量，包括缺失的肌钙蛋白I。
统计研究
对于连续变量，使用具有四分位距(IQR)的中位数对所有变量进行总结，对于二分类变量和分类变量使用百分比计数。我们以死亡作为竞争风险进行了单变量和多变量调整后的特定原因Cox比例风险模型，以计算脓*症期间与肌钙蛋白I水平相关的心血管结果的未调整和调整后的特定原因风险比。没有违反Cox比例风险假设。我们进行了定量敏感性研究（即“eValues”），以确定理论上未测量的混杂因素、肌钙蛋白I和出院后心血管事件之间的关联强度，将效应估计值移至零是必要的。为了确定脓*症前心血管疾病风险如何改变脓*症期间肌钙蛋白I与脓*症后心血管事件之间的关联，我们进行了按美国心脏协会/美国心脏病学会汇总队列方程ASCVD10年预测分层的亚组研究风险类别（低7.4%；中等7.5-19.9%和高20%）并测试连续预测的ASCVD风险与肌钙蛋白I之间的相互作用。我们还使用自然对数转换的肌钙蛋白I作为连续变量来测试我们异常肌钙蛋白三分位分类的稳健性。所有测试都是双向的，并使用0.05的显著性水平进行。使用R版本3.6.2进行统计研究。
结果
患者特征在符合脓*症标准的82,名患者中，14,名在脓*症住院后5年内没有被诊断为ASCVD、心力衰竭或心房颤动，并测量了肌钙蛋白I水平，因此被纳入主要研究（图1））。在7,例(54.4%)病例中，最大14天肌钙蛋白值正常（0.04ng/ml）。从入院到肌钙蛋白I水平达到峰值的时间中位数为0天（IQR0-1天）。患者的中位年龄为75岁（IQR65-84岁）；47%是男性，62%是白人。大多数感染源自呼吸道(40%)或泌尿生殖道(33%)。虽然这些患者之前都没有心血管疾病的诊断，但71%的患者在脓*症住院前接受了抗高血压药物治疗、41%的他汀类药物治疗、2%的阿司匹林治疗和1.6%的其他抗血小板治疗。表1显示了按肌钙蛋白I水平分层的患者特征。虽然基线特征和合并症在肌钙蛋白I水平上大体相似，但急性脓*症严重程度指数（例如，LAPS2评分、机械通气、SOFA评分）在肌钙蛋白I水平较高时增加。
结果
患者在脓*症指数住院后观察一年，在此期间2,(14.3%)名患者出现综合心血管结局：(3.4%)名发生ASCVD事件，1,(10.1%)名发生心房颤动，(2.5%)名发生)心力衰竭。综合结果发生在(10.9%)名肌钙蛋白正常的患者中，而(17.3%)名肌钙蛋白三分位异常1(0.04至0.09ng/mL)患者，(17.6%)名肌钙蛋白三分位异常患者((17.6%)0.09至0.42ng/mL)和(20.3%)名肌钙蛋白三分位异常患者(0.42ng/mL)，P0.，[表4]。脓*症住院后发生心血管事件的中位时间，ASCVD事件为15天，心力衰竭事件为12天，心房颤动事件为35天。图2显示了脓*症期间最大肌钙蛋白I值与脓*症住院出院1年后心血管事件风险之间的关联。未调整和多变量调整模型均表明，肌钙蛋白I水平高于正常范围与脓*症一年后心血管事件风险增加有关（表2），调整后的危险比[aHR]肌钙蛋白0.04-0.09：1.37（95%CI1.20-1.55，P0.，eValue：2.08），aHR肌钙蛋白0.09-0.42：1.44（95%CI1.27-1.63，P0.，eValue2.24），aHR肌钙蛋白0.42（50%CI1.27）0.，eValue2.94）。与正常范围内的肌钙蛋白I水平相比，肌钙蛋白升高与脓*症住院后1年内每个单独心血管事件的风险增加相关，最明显的是ASCVD事件和心力衰竭（图3）。尽管在未调整模型中较高的肌钙蛋白I水平与死亡率增加有关，但在调整潜在混杂因素后，肌钙蛋白I类别的全因死亡没有显著差异。
在ASCVD风险类别中，肌钙蛋白I水平的增加与心血管事件的增加类似，但死亡率没有增加（表5）。例如，ASCVD风险低（7.4%10年风险）的患者的aHR肌钙蛋白0.04-0.09：1.52（95%CI1.12-2.07，P=0.01），aHR肌钙蛋白0.42：1.60（95%CI1.）,P=0.01)。具有高ASCVD风险（20%10年风险）的患者的aHR肌钙蛋白0.04-0.09：1.41（95%CI1.18-1.68，P0.），aHR肌钙蛋白0.42：1.88（95%CI1.58-2.5）0.)，预测的ASCVD风险与肌钙蛋白I水平之间的相互作用与脓*症后心血管事件风险的相互作用为P=0.28。使用更广泛排除任何既往心血管疾病史的患者（队列n=9,）进行的敏感性研究产生了类似的结果，表明随着肌钙蛋白I水平的增加，心血管事件的风险增加（表6）。排除脓*症内心血管诊断的患者（队列n=6,）显示肌钙蛋白I最高三分位数的脓*症后心血管疾病风险增加（表2，表6）。使用经过对数转换的肌钙蛋白I作为连续变量的敏感性研究（队列n=14,）、完整病例研究（队列n=7,）、使用推算的肌钙蛋白I（表7）对所有脓*症住院的研究（队列n=39,）显示与主要研究结果相似。
讨论
在超过14,名因脓*症住院的无已知心血管疾病患者的多中心队列中，脓*症期间肌钙蛋白I升高的患者在接下来的一年中发生后续心血管并发症（包括心肌梗塞、中风、心房颤动和心力衰竭）的风险更高。在多项敏感性研究中，肌钙蛋白I水平升高与脓*症后心血管事件之间的关联相似，但在排除脓*症内心血管事件的患者时，这种影响会适度减弱。此外，无论患者发生脓*症之前预测动脉粥样硬化性心血管疾病的风险如何，这种关联仍然存在。研究结果将肌钙蛋白I的适度升高—有时俗称为“肌钙蛋白泄漏”作为脓*症住院后心血管并发症的风险标志物，这些并发症会影响脓*症恢复，并可能确定一组患者进行标准化的脓*症后随访，通过额外心脏诊断和心脏保护药物策略来加强治疗。
尽管先前的研究已经确定了脓*症与随后心血管事件之间的关联，但对脓*症预测长期心血管并发症的特定方面进行了研究。弗伦肯等人评估了两个荷兰重症监护病房的名脓*症患者，发现脓*症期间的肌钙蛋白水平与心血管药物的新处方有关，尽管这些新处方是否与心血管疾病事件有关尚不清楚。我们的研究结果阐明了脓*症期间肌钙蛋白I峰值水平与脓*症后一年个体心血管事件风险之间的关联。多种机制可以解释脓*症期间肌钙蛋白升高与脓*症后心血管并发症之间的联系。由于炎症或感染引起的直接心肌损伤、先前存在的冠状动脉疾病引起的氧供需不匹配、微血管功能障碍或肾损伤清除率降低，或更罕见的是急性冠状动脉血栓，肌钙蛋白可能在脓*症期间释放。脓*症期间肌钙蛋白升高的任何这些潜在机制都可能导致ASCVD事件、心律失常和心力衰竭的长期风险增加。例如，慢性炎症与ASCVD风险有关，感染可能会导致心律失常或导致心肌损伤，从而导致心力衰竭的发展。进一步的研究应侧重于阐明主要机制途径，以便最佳地针对进一步心血管筛查、心脏病学转诊和预防干预的高危人群。
与之前的研究不同，我们没有在调整研究中确定脓*症期间肌钙蛋白升高与脓*症后1年死亡率之间的关联。与先前研究不同的潜在原因包括我们研究中的高粒度协变量数据，允许对混杂变量进行更大的调整。其他差异包括我们研究中的疾病敏感性较低（即，我们研究中的患者具有广泛的脓*症严重程度，而不是先前研究中的严重脓*症和休克），以及我们