利用一个大型的基因图谱网络，研究人员整合了遗传和其他生物学数据，以确定超过种FDA批准的药物中哪些可以有效治疗阿尔茨海默病。他们指出，与只针对其中一种的药物相比，同时针对淀粉样蛋白和tau蛋白的药物得分更高。“西地那非已被证明在临床前模型中显著改善认知和记忆，是最佳的候选药物，”Cheng博士说。
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“最近的研究表明，淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默病的影响比两者本身更大，”FeixiongCheng博士说。“因此，我们假设靶向淀粉样蛋白和tau内表型分子网络交叉的药物应该有最大的成功潜力。”
如果没有有效的新疗法，到年，阿尔茨海默病将影响万美国人，这凸显了快速发展预防和治疗策略的必要性。药物再利用——将现有药物用于新的治疗目的——提供了一种实用的替代方法，以替代昂贵和耗时的传统药物发现过程。
“这篇论文是精准医学研究领域不断增长的一个例子，在精准医学领域，大数据是连接现有药物和老年痴呆症等复杂疾病之间的关键。”JeanYuan医学博士说。“这是我们支持的许多努力之一，以寻找现有的药物或可用于其他条件的安全化合物，这将是阿尔茨海默氏症临床试验的良好候选药物。”
Cheng博士的团队发现，了解神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)的亚型(内表型)可能有助于揭示常见的潜在机制，并有助于发现药物再利用的可操作靶点。
淀粉样蛋白和tau蛋白在大脑中的积累导致淀粉样蛋白斑块和tau神经纤维缠结——这是与阿尔茨海默病相关的大脑变化的两个标志。这些蛋白质在大脑中的数量和位置可能有助于确定内表型。然而，目前还没有FDA批准的抗淀粉样蛋白或抗tau小分子阿尔茨海默病的治疗方法，在过去十年中，许多此类治疗的临床试验都失败了。“最近的研究表明，淀粉样蛋白和tau蛋白之间的相互作用对阿尔茨海默病的影响比两者本身更大，”Cheng博士说。“因此，我们假设靶向淀粉样蛋白和tau内表型分子网络交叉的药物应该有最大的成功潜力。”
他们发现，在6年的随访后，西地那非服药者比非西地那非服药者患阿尔茨海默病的可能性要低69%。具体来说，与氯沙坦相比，西地那非降低了55%的患病风险，与二甲双胍相比降低了63%，与地尔硫卓相比降低了65%，与格列美脲相比降低了64%。
“值得注意的是，我们发现西地那非的使用降低了患有冠状动脉疾病、高血压和2型糖尿病的人患阿尔茨海默病的可能性，所有这些都是与疾病风险显著相关的合病，”Cheng博士补充说。
为了进一步探索西地那非对阿尔茨海默病的影响，研究人员利用干细胞开发了一个阿尔茨海默病患者的脑细胞模型。在模型中，他们发现西地那非促进了脑细胞的生长，并减少了tau蛋白的过度磷酸化(导致神经纤维缠结的标志)，这为西地那非如何影响疾病相关的大脑变化提供了生物学见解。
该研究团队利用了美国超过万人的大型索赔数据数据库，通过比较西地那非使用者与非使用者，来研究西地那非与阿尔茨海默病结果之间的关系。分析包括使用比较药物的患者，这些药物要么是正在进行的阿尔茨海默病临床试验(氯沙坦或二甲双胍)，要么是尚未报道的与阿尔茨海默病相关的药物(地尔硫唑或格列美脲)。
参考文献
Endophenotype-basedinsiliconetworkmedicinediscovery