心血管疾病(CVD)包括脑卒中在内的早期风险预测是疾病预防的基石。根据已知临床危险因素预测CVD风险的方法已被广泛使用。大多数CVD的发生与遗传因素相关，最近脑卒中相关基因的研究工作也证实了该结论。然而，遗传因素预测CVD风险大部分仅限于发生频率较高的外显性单基因疾病。在过去5到10年中，多基因变异的重要性--即基因组中许多独立遗传且常见变异的聚合效应，变得更加明显，并且科研工作者已经开发出强大的CVD多基因遗传风险评分模型。
该研究回顾了包括脑卒中在内的CVD多基因遗传风险评分领域的现状，提升CVD风险预测的潜力，还总结了冠状动脉疾病等相关疾病的发现和经验，为复杂疾病的精准医疗提供可能性。
风险预测是心血管疾病(CVD)和脑卒中一级预防的关键工具之一，由Framingham研究首次开发，随后还有PooledCohortEquations，QRISK3和SCORE（系统性冠状动脉风险评估)等。风险计算依赖危险因素来预测未来CVD风险（通常在10年内），如年龄、性别、总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL）胆固醇、收缩压和糖尿病。对于心血管疾病和脑卒中风险高的个体可以优先考虑生活方式干预和药物治疗，例如他汀类药物、抗血小板药物和抗高血压药物。
尽管在风险预测方面取得了进步，但许多人心血管疾病风险的第一个迹象是脑卒中或心肌梗塞等事件。造成这种情况的原因是（1）缺乏对一般人群进行风险预测常规筛查；(2)大量个体属于中风险类别；(3)不完善的或者不够有效的干预措施或生活方式改变；(4)大多数早期传统危险因素预测对于以后生活没有多大用处；(5)标准风险预测方法未涵盖所有CVD风险，仍然存在大量无法解释的变异性。
为了识别更多的生物标记信息到临床危险因素，遗传学似乎是一个天然的途径，具有发现传统危险因素之外的新标记的潜力，由于遗传变异本质上是终生不变的，相比其他生物标志物和危险因素变异，具有更清晰的因果关系。
单基因变异（也称为孟德尔遗传变异）及其对心血管疾病风险的影响已在一定范围内得到充分验证：如家族性高胆固醇血症（LDLR/APOB/PCSK9）的突变会增加4到10倍心肌梗死的风险，伴皮质下梗死和白质脑病(NOTCH3)的常染色体显性遗传性脑动脉病显著增加缺血性脑卒中(IS)风险。对于发生频率较高的外显性单基因疾病，对携带者极其家人来说非常重要，只有极少部分人携带这些风险变异（家族性高胆固醇血症约为1/，伴皮质下梗死和白质脑病(NOTCH3)的常染色体显性遗传性脑动脉病约为2~4/），而在普通人群中的绝大多数CVD与单基因变异无关。
从GWAS到多基因风险评分
在过去15年中，与罕见的单基因突变相比，常见的基因变异在复杂疾病（通常是SNPs，次等位基因频率5%）的基因和基因组中研究得更加清晰。全基因组关联研究(GWAS)目前已经确定了大约32个脑卒中相关的遗传位点、大于个与冠状动脉疾病相关的位点和其他如颅内动脉瘤（17个位点）和血压（个位点）相关特征的遗传位点。冠心病(CAD)和脑卒中的遗传率评估约为40%至50%。然而，尽管大量风险位点被识别，这些通常只能解释CVD和脑卒中的少数遗传性（对于CAD≈20%，对于IS≈2%），也说明了增加GWAS样本大小在将来有可能发现更多的位点并检查次等位基因的SNP频率。此外，一些变异可能是祖先特异的，通过分析来自更多不同种族的人群才能被发现。
GWAS作为科学研究常用的分析方法，其研究结果可以用于风险预测评分（PRS）（也称为遗传或基因组风险评分（GRS）或全基因组多基因评分（GPS））。虽然通常GWAS识别的单个等位基因仅略微缓和疾病风险，但是整个基因组的风险等位基因的累积影响对于许多疾病来说是相当重要的。PRS是许多独立遗传风险位点加权总和，权重是基于GWAS估计的效应值，还可以考虑连锁不平衡等性质选择重新估计。
多基因调控的CVD疾病，包含大量的SNP位点，在相同祖先人群队列中可以实现更好的预测能力。这种方法取决于更多的可用性复杂的统计建模工具，可以更好地解释SNP相关性的复杂模式（连锁不平衡）和效应大小，例如LDpred。此外，通常可以通过以下方式利用多个危险因素的GWAS提高预测能力（例如，血压、高密度脂蛋白胆固醇，体重指数），即所谓的metaGRS。
PRS与临床危险因素
遗传变异不能直接影响疾病风险，需通过各种生物途径运作，以一些临床危险因素为例，如血压和胆固醇。PRS与传统CVD危险因素之间的关系已在几项研究中得到了显著一致的结果。更具体地说(1)与个体已知的危险因素进行比较，PRS的预测能力如何？(2)PRS与已知的危险因素显著相关还是独立于它们？(3)PRS是否在已知的临床风险评分上增加预测信息？(4)与基于传统危险因素相比PRS的独特性如何影响风险预测？
首先，最近的CVDPRS已被证明是一致且优于单个传统危险因素评估结果。metaGRSstroke数据显示，相比于家族史、收缩压、体重指数、当前吸烟情况、诊断出的糖尿病更能预测IS风险并且仅低于高血压诊断（UKBiobank）。与CAD类似，metaGRSCAD比单个传统危险因素更能预测风险（吸烟、诊断糖尿病、心脏病家族史、高血压和诊断为高胆固醇）（UKBiobank）。
在多项研究中，用于CVD的PRS已被证明基本上独立于临床风险评分，例如FraminghamRiskScore和PooledCohortEquations。这可能是因为年龄和性别是临床风险评分的最大贡献值，而PRS不会因性别或年龄导致极大差异。此外，GWAS还发现了大量遗传关联性，暗示了目前传统危险因素所没有捕捉到的新生物途径的作用。在CAD中，GWAS已经阐明炎症和细胞增殖在疾病风险中的作用。同样在脑卒中中，已确认与血压、房颤、血脂等存在关联，包括当前研究较少的途径：凝血、心肌细胞分化、肌细胞命运决定，一氧化氮代谢，可能还有心率也存在关联性。由于基于全基因组的PRS统计对于生物途径相对无偏好性，它们往往通过传统危险因素，新的危险因素，以及其他未知的因素捕捉广泛的遗传效应因素。再加上PRS作用于疾病风险的事实，意味着PRS对风险的影响在很大程度上不能用传统的危险因素来解释，可以添加到风险模型中作为一个独立的危险因素。
图1多基因风险评分(PRS)在人群中的分布
结论
过去的15年，人类在基因组学和遗传学方向迎来巨大的发展，研究学者对大队列进行全基因组关联分析研究。目前多基因评分对CVD的预测能力超过了传统的危险因素。下一代的风险评分将传统的风险因素与多基因风险结合起来，解释一个人可能携带的任何单基因变异。未来需要进一步增加各种脑卒中亚型的方法研究，更好地理解性别在CVD遗传学中的作用，更好地解释之前的不同研究在风险评分发展和验证中的作用。最后，安全有效地将风险结果传达给个体。
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