右心室肥厚型心肌病研究进展
作者：吴小朋李一丹吕秀章
文章来源：中华心血管病杂志,,46(12)
肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）是指并非完全因心脏负荷异常引起的以左心室肥厚为特征的遗传异质性心肌疾病。患病率约1/，目前至少在11个编码肌小节蛋白相关基因中发现种以上的HCM相关突变。由于存在基因表达修饰，HCM临床表现具有多样性，从无任何症状到心脏性猝死均可发生。肥厚部位主要累及左心室，尤以室间隔为著，呈现典型的非对称性左心室肥厚。有时病变可累及心尖、右心室壁等部位。在HCM患者中，右心室壁增厚相对常见，但单纯右心室病变或右心室流出道梗阻型HCM却十分少见。
因此，年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）和年欧洲心脏病学会（ESC）关于HCM诊断及管理指南中并未对累及右心室病变进行详细介绍。年的中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南中仅提及HCM包含右心室肥厚这一特殊类型。为加深对HCM全面认识及管理，本文就HCM累及右心室即右心室肥厚型心肌病做一综述。
一、定义
HCM是指并非完全因心脏负荷异常引起的以心室肥厚为特征的遗传异质性心肌疾病，病变累及右心室壁则称为右心室肥厚型心肌病。病变可累及右心室任何部位，其中以上壁、下壁、游离壁肥厚较为常见。结合右心室肥厚型心肌病有关文献及年美国超声心动图学会（ASE）/欧洲心血管影像协会（EACVI）关于成人超声心动图心腔定量测量的建议，将舒张末期右心室壁厚度5mm定义为增厚。依据室壁厚度，McKenna等将右心室肥厚分为轻度（5~8mm）、中度（9~12mm）和重度肥厚（12mm）。
二、流行病学
HCM是一种全球性疾病，患病率约1/。在整个HCM人群中，右心室壁增厚率达15%~30%。重度右心室肥厚或右心室流出梗阻型HCM患者罕见，发生率不详。孤立性右心室肥厚型心肌病仅见个案报道。自20世纪60年代首次报道右心室梗阻性肥厚型心肌病以来，研究发现右心室梗阻常合并室间隔显著增厚或左心室流出道梗阻，单纯右心室流出道梗阻性肥厚型心肌病极为少见。
右心室肥厚型心肌病可见于各年龄段人群，易出现呼吸困难、心悸、晕厥等。随着病变进展，终末期可合并右心室室壁瘤，使心力衰竭症状进一步恶化且增加肺栓塞风险。儿童或青少年HCM患者合并右心室流出梗阻，易发生右心衰竭、心律失常或猝死等事件。在重度右心室肥厚型心肌病人群中，心脏性猝死、心力衰竭、卒中等主要心血管疾病相关死亡风险更高；患者出现不明原因晕厥、心律失常、心功能恶化等心血管相关事件风险也显著增加。因此，文献报道累及右心室病变的HCM患者临床表现更重，预后更差。
三、病因及发病机制
HCM是一种常染色体显性遗传病。自年首次报道致病性肌球蛋白重链基因（MYH7）以来，目前至少在11个编码肌小节蛋白相关基因中发现种以上HCM相关突变。其中以MYH7和肌球蛋白结合蛋白C编码基因（MYBPC3）最为常见，占整个HCM致病突变的80%。Borchert等对右心室肥厚型心肌病患者行右心室基因检测，发现存在MYH7致病突变。Hirota等研究发现MYBPC3基因突变也可导致右心室肥厚。国内学者研究在重度右心室肥厚型心肌病患者中，MYH7和肌联蛋白编码基因（TTN）突变较为常见，其次是MYBPC3基因突变。在一些儿童HCM患者中，还发现了非编码肌小节的基因突变。
目前基因突变引起HCM的确切机制尚不清楚。有研究认为，MYH7、MYBPC3等基因突变导致正常肌小节蛋白合成受阻，使肌小节相关蛋白组装及功能异常，引起心肌细胞肥大、排列紊乱。还有研究表明，HCM患者心肌细胞氧气供需失衡，使能量合成障碍，诱发心肌功能障碍及心律失常。此外，心肌细胞内钙离子敏感性增强也是HCM表型表达及病程进展的重要原因。其一，钙离子敏感性增强导致心肌细胞高收缩性，促进心肌肥厚进展，使心脏出现不良适应。其二，钙离子敏感性增强导致心肌细胞内钙稳态失衡，改变心肌细胞固有的电生理特性，导致恶性心律失常。目前认为，HCM是一种异质性疾病，即使携带同一致病基因的患者其表现型也不完全一致，修饰基因的调控及环境因素也与表型表达有关。因此，对于HCM确切发病机制还有待进一步研究。
四、病理表现
在HCM患者中，肥厚的左、右心室肌组织病理表现相似。肥厚的右心室心肌组织有3个特点：
（1）心肌细胞肥大，细胞核增多，形态不一，心肌细胞排列紊乱呈旋涡状；
（2）心肌细胞被纤维组织取代，间质纤维组织增加；
（3）心室壁内小动脉内中膜增厚、管腔狭窄。
五、病理生理
右心室肥厚使右心室壁僵硬度增加、顺应性减低，导致右心室舒张功能障碍，使体循环静脉回流受阻，右心功能受损。Pagourelias等研究表明，HCM患者合并右心室舒张功能障碍使心力衰竭死亡风险增加1.6倍。长期右心室舒张功能障碍可导致右心室充盈压增加、右心房增大，促使心房颤动发生。心房颤动与HCM患者运动能力减低、肺动脉栓塞发生密切相关。此外，右心室内室上嵴显著增厚导致右心室流出道梗阻，使右心排血量减少，患者出现胸痛、呼吸困难、乏力等。右心室流出道梗阻还可导致右心室内压力增加，促进右心室室壁瘤形成。HCM合并右心室室壁瘤，使患者心力衰竭、心律失常及肺栓塞事件发生风险进一步增加。右心室壁内小动脉内中膜增厚、管腔狭窄，使右心室心肌缺血，导致右心室壁纤维化形成。右心室壁纤维化不仅加重右心室舒张功能障碍，还是发生心律失常的组织学基础。
六、分型
在右心室肥厚型心肌病中，右心室流出道梗阻目前尚无统一标准。结合简化的Bernoulli方程，Masatoshi等应用超声心动图测量右心室内压力，将右心室内压力16mmHg（1mmHg=0.kPa）定义为右心室梗阻。依据右心室内压差，可将右心室肥厚型心肌病分为梗阻性和非梗阻性。依据梗阻部位，右心室梗阻性肥厚型心肌病又分为右心室流入道、右心室心尖部、右心室中部和右心室流出道4种亚型，其中以右心室流出道梗阻型较为常见。
七、临床表现
1．症状：
右心室肥厚型心肌病患者中，轻者可无症状，重者可出现心脏性猝死。右心室肥厚导致右心室舒张功能障碍，右心房增大，体循环静脉回流受阻，患者出现心悸、乏力、呼吸困难等症状。患者常伴胸痛，主要是室壁内小动脉病变所致，也可合并外周冠状动脉病变。右心室壁增厚伴间质纤维化，疾病终末期可形成右心室室壁瘤，患者出现晕厥、先兆晕厥、肺动脉栓塞或猝死风险显著增加。
2．体征：
体征与右心室梗阻、肥厚程度及并发症密切相关。右心室肥厚型心肌病患者体格检查可见心脏轻度增大，可闻及第四心音；右心室流出道梗阻时于胸骨左缘可闻及不同程度收缩期杂音；显著右心室壁增厚导致右心室舒张功能障碍，出现体循环淤血征象。合并心房颤动时心脏听诊心律绝对不齐，第一心音强弱不等。
八、辅助检查
1．胸片：
右心室肥厚型心肌病患者胸部X线平片提示心影轻度增大，但其诊断特异性较差。
2．静息及动态心电图：
心电图是发现心脏异常的敏感方法，右心室肥厚型心肌病患者可见右心室导联QRS波高电压，累及右心室心尖部可出现右心室相关导联T波倒置，部分右心室导联出现ST段压低、完全右束支传导阻滞等。24~48h动态心电图可发现是否存在心房颤动、室性早搏、持续性或非持续性室性心动过速等心律失常。
3．超声心动图：
超声心动图是临床上诊断HCM最常用的检查方法。可在胸骨左缘、剑突下不同切面对右心室壁进行测量，舒张末期右心室壁厚度大5mm为增厚。由于右心室形态不规则、室内结构复杂，当显影不佳时，可行经食道超声心动图或右心室声学造影检查，以明确右心室心内膜边缘，准确测量右心室室壁厚度。右心室声学造影还可排查右心室心尖部是否合并室壁瘤。此外，三维超声心动图可准确测量右心室厚度、质量、容积及功能。结合超声斑点追踪技术，可早期识别右心室功能亚临床改变。
4．心脏核磁共振：
心脏核磁共振是右心室肥厚型心肌病的另一重要检查方法，可在任意平面提供较高的时间和空间分辨率，且无电离辐射，是评价心脏功能的影像学金标准。心脏核磁共振不但可准确评价右心室壁各节段厚度、质量及容积，还可准确识别右心室梗阻部位[4]。心脏核磁共振钆对比剂延迟化增强是识别心肌纤维化最有效的方法，并可对局部心肌纤维化进行定量分析。Ho等研究认为心肌纤维化是HCM早期的基本表现，常见于室壁增厚的节段，其程度与心律失常、心脏性猝死密切相关。
5．心脏计算机断层扫描（CT）：
心脏CT具有良好的时间及空间分辨率，可准确测量右心室壁厚度及质量，同时对冠状动脉及其是否存在心肌桥进行成像。对右心室肥厚型心肌病患者进行心脏检查时，如声窗不良且存在心脏核磁共振检查禁忌证时可采用心脏CT进行评价。
6．心脏导管检查和冠状动脉造影：
右心导管检查可直接测量右心室内压力，明确右心室形态。冠状动脉造影检查可直接判断右冠状动脉是否狭窄。
7．心内膜心肌活检：
在右心室肥厚型心肌病患者中，对右心室行组织学检查，可见心肌细胞肥大、排列紊乱，间质纤维化增加，心肌内小动脉内中膜增厚，管腔狭窄。对除外其他原因导致的右心室心肌病变有重要价值。
8．基因检测：
对有HCM家族史的患者，超声检查示右心室壁增厚，除外其他继发性原因时可行基因检测明确遗传学改变。
九、诊断及鉴别诊断
根据患者症状、体征，结合家族史、超声心动图、心脏核磁共振及其他辅助检查，即可对患者进行右心室肥厚型心肌病诊断。同时需与导致右心室肥厚的其他疾病相鉴别，如肺原性心脏病、心肌病淀粉样变、Fabry病、糖原贮积症等遗传代谢性疾病。
十、治疗
目前针对右心室肥厚型心肌病的最佳治疗方案尚未形成共识，需根据患者病情个体化治疗，旨在改善症状、减少并发症、预防猝死，包括药物治疗、非药物治疗及心脏性猝死的预防。
1．药物治疗：
无血管扩张作用的β受体阻滞剂是治疗HCM患者的一线药物，采用滴定疗法使患者达到最大药物耐受剂量。β受体阻滞剂的负性变时、变力、变传导作用，可改善肥厚心室的松弛，减慢心率，增加心室充盈时间，改善心肌供血。非二氢吡啶类药物如维拉帕米、地尔硫可用于不耐受β受体阻滞剂的患者。Ⅰa类抗心律失常药物丙吡胺也具有负性肌力作用，可降低心室内压力阶差，因此可用于HCM的治疗。但丙吡胺可加快心房颤动患者的心室率，对于出现心房颤动的HCM患者应用需谨慎。HCM患者并发心房颤动，其卒中或外周血管栓塞发生风险增加。因此，在对HCM患者采用华法林或非维生素K拮抗剂（如达比加群、利伐沙班等）进行抗凝治疗时，无需考虑CHA2DS2-VASc评分。
2．非药物治疗：
目前，关于右心室肥厚型心肌病的非药物治疗的文献有限，主要是通过手术治疗缓解右心室流出道梗阻，手术方式及疗效有待进一步研究。
相关研究表明，经典Morrow手术对于右心室流出道梗阻的HCM患者无效。Heper等用大量右心室流出道心肌切除+部分左心室流出道心肌切除+右心室流出道补片移植修补术治疗左、右心室流出道梗阻的HCM患者，但这种手术切除心肌范围过大，仅见个案报道，手术远期效果有待进一步研究。在HCM患者中，右心室流出道梗阻主要与室间隔显著增厚有关。近期Borisov等提出缓解HCM右心室流出道梗阻或重度右心室游离壁肥厚的新术式，即通过右心室圆锥部到达肥厚室间隔部位进行部分间隔肌切除。这种术式具有以下优点：
（1）无需进入左心室即可切除肥厚室间隔，同时避免对心脏传导系统及主动脉瓣的机械损伤；
（2）手术视野较大；
（3）适合左、右心室同时梗阻伴室间隔纤维化的患者或右心室游离壁显著增厚的患者。
对于极少数左、右心室流出道同时梗阻的HCM患者，若最佳药物治疗无效又拒绝手术治疗，可考虑植入双腔起搏器。此法虽可降低左心室流出道压力阶差，但无法缓解右心室流出道梗阻，远期疗效有待进一步研究。右心室肥厚型心肌病患者心力衰竭终末期可考虑心脏移植。
3．心脏性猝死的预防：
右心室壁显著肥厚、右心室流出道梗阻、合并右心室壁瘤，可使HCM患者心脏性猝死风险显著增加。应全面评价左、右心结构及其他高危因素，准确进行风险分层，必要时植入心脏复律除颤器。
总之，作为HCM的一种亚型，右心室肥厚型心肌病在临床管理中常被忽略。文献显示，右心室肥厚型心肌病患者临床表现更重、猝死风险更大、预后更差，我们应重视该亚型的研究。结合基因检测技术，准确进行危险分层，更加全面了解HCM病因、病理生理和表型表达，将有助于右心室肥厚型心肌病管理方案的完善，减少不良心血管事件的发生。
参考文献
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