翻译：罗以楠编辑：杨靖
摘要
综述目的：目前SARS-CoV-2的感染尚无治愈方法，但COVID-19的院内死亡率在大流行期间有所改善，部分原因可能是因为ICU支持治疗的提高。本综述强调了支持和反对各种ICU支持疗法治疗COVID-19危重患者的证据。
最新发现：在大流行初期，人们对新型ICU支持治疗非常感兴趣，这既是为了患者的利益，也是为了临床医生的安全除了少数例外（如非插管患者的俯卧位通气），临床医师抛弃了大多数此类方法（例如早期插管，避免高流量或无创通气）。标准重症监护措施已被应用于COVID-19患者，尤其是用于治疗包括急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）在内的严重病*性呼吸系统感染，并取得了明显成功。
总结：总的来说，COVID-19大流行重申了标准支持治疗对呼吸衰竭的益处，尤其是ARDS治疗的最新进展。非插管患者的俯卧位通气是大流行早期采用的一种方法，与氧合改善有关，但其对临床结局的影响尚不清楚。此外，俯卧位机械通气、避免过高的潮气量、传统的液体管理、抗菌药物管理以及ECMO（extracorporealmembraneoxygenation）的早期评估，即严重呼吸系统感染与ARDS治疗的基本方法，仍然是严重COVID-19患者管理的核心。
关键词：机械通气，俯卧位通气，SARS-CoV-2，支持治疗。
介绍
在医院，尤其是ICU，COVID-19患者的死亡率在大流行期间有所下降。从概念上讲，这种临床结局的改善可能是患者特征、医院系统因素，或病*突变的差异函数。
患者特征的变化无法解释死亡率的改善
两项大型回顾性研究解决了包括合并症在内的患者人口统计特征变化，是否可以解释COVID-19危重患者生存率提升的问题。一项由Dennis等人领导的研究，收录了从年3月1日至年6月27日期间在英格兰收治的名患者。Doidge及其同事进行的另一项研究纳入了从年2月1日至年7月31日期间英格兰、威尔士及北爱尔兰的名患者。两项研究都显示，在调整包括年龄及合并症在内的基本因素之前和之后，在各自的研究期间内死亡率都有类似的改善（调整风险因素后的死亡率分别降低了8.9%和11.2%）。
医院容量的变化无关
??????从历史观点上讲，医院容量紧张已被证实与住院患者死亡率升高有关，并且在COVID-19大流行期间也注意到了类似的影响。在一项对88家医院收治的名重症患者的队列研究中，ICU需求量高峰期的死亡风险几乎高出两倍（1.94，95%CI1.46-2.59）。然而，大流行期间死医院容量负担无关。在Doidge及其同事的研究中，其分析按时间段（高峰期前、高峰期及高峰期后）进行分层，在比较高峰期前与高峰期后的患者时注意到调整后的死亡率改善（11.2%），医院过程的影响，因此可能发生在ICU入院高峰期。
在广泛采用地塞米松与瑞德西韦治疗之前，COVID-19患者的ICU死亡率有所改善素
COVID-19治疗的随机评估（RandomizedEvaluationofCOVID-19Therapy，RECOVERY）试验于年4月开始在英国招募患者，地塞米松有益作用的初步结果直到年6月16日才发布。尽管这两项研究都涉及来自英国的患者，但Dennis等人的试验并不包括年6月27日后的患者，而Doidge及其同事报告称他们的分析涉及在RECOVERY试验结果公布后入院的“极少数”患者。至于瑞德西韦，该药物于年5月26日被英国医药与保健产品监管局批准在英国使用，但只是批准限制使用，也不太能解释这两项英国研究中死亡率的改善。
没有证据表明病*突变可以改善大流行过程中的结局
SARS-CoV-2是一种RNA病*，其天生具有高突变率。这些突变大多数都是无关紧要的，既不会使病*更具致病性，也不会使病*更具传染性。自年4月成立以来，英国COVID-19基因组学（theCOVID-19genomicsUK，COG-UK）联盟一直在英国进行阳性样本的随机基因序列测试。直到年12月，在对超过个病*基因组进行测序后，才在英国发现了更具传染性的B1.1.7变异体。因此在年2月至年7月期间，英国的SARS-CoV-2基因组不太可能发生明显的变化，而在此期间COVID-19患者的ICU死亡率却有所改善。
哪些治疗COVID-19的ICU支持疗法有助于提高生存率？
在近乎缺乏随机、安慰剂对照试验的情况下，几乎不可能精准确定哪些单独的疗法或做法可以改善临床结局。毫无疑问，重症监护在大流行期间发生了变化。在大流行早期，大部分临床决策都受到了SARS-CoV-2感染潜在的独特特征，缺乏对传染的了解，以及医疗环境中爆发的威胁的影响。随着时间的推移，COVID-19与其他更为常见的呼吸系统病*性疾病之间的相似性（而非差异性）变得更为明显，因此人们再次使用高质量的重症监护疗法来治疗严重的病*性肺炎和ARDS。除了少数例外，我们将详细介绍治疗缺氧性呼吸衰竭的传统关键疗法，其可能如何提高COVID-19危重患者的总体生存率。
放弃对COVID-19患者早期插管的方法；重回流行前临床判断决定插管时间
大流行初期，医院采取了对COVID-19患者进行早期插管的策略。这些策略主要是因为担心高流量鼻导管会使SARS-CoV-2形成气溶胶散开，使医护人员面临感染的风险。此外，专家们最初认为SARS-CoV-2肺炎是一种独特的病*性肺炎，且主张早期插管也可以在特定的病例中预防患者自身肺损伤（patientself-inflictedlunginjury，PSILI）的理论风险。在大流行期间指南发生了改变，流行病学数据表明早期插管的方法已被传统的临床判断所取代。Doidge等人在其比较COVID-19患者从高峰期前（年2月1日至年3月28日）到高峰期后（年4月13日至年7月31日）时描述了这一趋势。与高峰前的患者相比，高峰后患者的PaO2/FiO2比值中位数较低（-9.3，95%CI-13.3-5.3），但他们在入住ICU的前24h内接受机械通气治疗的可能性较小（-32.7%，95%CI-35.1--30.3%）。同上，肾脏替代治疗的使用也较高峰前时间段减少（-8.4%，95%CI-10.7--6.1%）。机械通气会增加患者发生急性肾损伤的风险，早先已经证明机械通气与肾脏替代治疗的组合会增加危重患者的死亡率。因此，所观察到的未调整的高峰后死亡率较高峰前改善（-10.0%，95%CI-12.5--7.5%），部分原因可能是因为临床医生回到大流行前的方法来判断病*性肺炎与低氧血症患者是否应该插管。Dupuis等人的另一项回顾性研究支持早期插管可能会导致COVID-19危重患者死亡率增高的断言。作者指出继发感染与早期插管之间存在关联，而不是肾功能衰竭作为可能的原因。对法国11个ICU中的名患者的分析表明，在ICU获得性肺炎病例中，早期插管的COVID-19患者（定义为发生在入住ICU的前两个日历日内）的菌血症明显更高。此外，加权模型显示早期插管患者的60天死亡风险增加（风险比1.74，95%CI1.07-2.83）。
急性呼吸窘迫综合征的早期识别与更广泛的使用循证通气策略治疗严重COVID-19呼吸衰竭
在SARS-CoV-2大流行之前，循证指南和专家意见推荐了许多治疗严重呼吸衰竭和ARDS的支持性干预措施，包括肺保护性通气、俯卧位通气、保守的液体管理，以及在较小程度上开放肺通气、最小化驱动压力、神经肌肉阻滞，并在难治性低氧血症的情况下尽早转诊进行ECMO。
尽管如此，大流行前的观察性研究表明ARDS仍未得到充分认识，且并未统一采用公认的治疗策略。在一项涉及50个国家家ICU的前瞻性研究中，有78.5%（95%CI44.8-81.8%）的病例被认为存在严重ARDS，而俯卧位通气（严重持续性ARDS患者俯卧位死亡率（PROSEVA）试验所显示的一种可改善死亡率的治疗方法）仅仅运用于16.3%（95%CI13.7-19.2%）的这些患者。在SARS-CoV-2大流行早期，临床医生对COVID-19肺炎是否与“非典型”ARDS相关的议题可能进一步模糊了应用标准ARDS通气策略的紧迫性。总而言之，大流行期间包括俯卧位机械通气在内的ARDS通气疗法的应用，最终在许多报告中都超过了以往的比例。意大利对年2月24日至7月14日期间入院患者进行的一项回顾性多中心研究显示，77%的COVID-19和严重ARDS患者接受了俯卧位通气。随着大流行的进展，俯卧位通气所缺乏的经验（公认的运用障碍）很可能已经被专业知识所取代，从而更为广泛地应用这种疗法。在另一项对英国名COVID-19患者的管理自然史所进行的研究中，俯卧位的应用，以及更高的呼气末正压（positiveend-expiratorypressure，PEEP）和神经肌肉阻滞剂的使用，在研究的时间过程（年3月1日至26日与年3月27日至4月9日）中显著增加。更为广泛的应用标准ARDS呼吸支持疗法是否能在大流行过程中改善结局仍未得到证实，但本研究中观察到的43.3%的总死亡率（仅50%的患者接受了俯卧位通气）高于其他超过70%的COVID-19患者采用俯卧位通气的研究。
对COVID-19患者的抗微生物管理、明确的液体管理以及对严重病例的ECMO考量代表了必不可少的支持治疗
已经证实COVID-19住院患者发生社区获得性细菌合并感染极为罕见。在密歇根州38家医院名因COVID-19住院的患者中，确诊社区发病合并感染的概率为3.5%，但大多数的患者（56.6%）接受了经验性抗菌药物的治疗。然而一旦住院，COVID-19医院获得性感染（hospital-acquiredinfection，HAI）。对年2月20日至年5月20日期间，8医院收治的名患者进行的一项研究中，46%的患者被诊断出患有HAI，入院时开具的经验性广谱抗生素是患HAI的风险因素（风险比0.61，95%CI0.44-0.84）。虽然这项研究没有将类固醇或免疫调节剂确定为HAI的危险因素，但其他研究表明这两种治疗方法都与细菌及真菌性HAI的风险增加有关。这种在入院时过度使用抗生素，随后进行免疫调节治疗，导致HAI风险增加的模式，可能是患者在住院期间的多个时间点进行抗生素管理最有帮助的模式。实际上，旨在减少诊断为COVID-19患者不必要的经验性抗生素使用的抗菌药物管理干预使得抗生素处方减少了32.5%。在这项针对名患者的单中心研究中，管理干预并没有影响临床结局，这表明减少抗生素的使用并没有危害。
尽管尚未进行系统的研究，但严重COVID-19患者的最佳液体管理策略可能反映了目前针对病*性呼吸衰竭危重患者的治疗方法。例如在少数COVID-19患者发生感染性休克的情况下，目前的COVID-19指南建议采用与其他传染性病原体引起的脓*症类似的方式，在动态措施的指导下利用液体与血管活性药物进行复苏。对于COVID-19合并ARDS的患者，避免肺水肿是有益的，因此建议采用保守的液体管理方法。预知COVID-19患者的液体状态尤其具有挑战性，因为它受合并症的影响，随着其在病*性疾病过程中出现的时间以及其主要症状而改变。例如，出现了几天不适和胃肠道症状的患者可能是血容量不足，而同时患有冠状动脉疾病的患者的血容量可能偏高，需要早期利尿。因此，以动态措施为导向，并进一步辅以床旁超声的明确液体管理，是COVID-19支持治疗的关键组成部分。
尽管来自大流行的支持性数据有限，但几个权威指南委员会推荐ECMO用于治疗常规疗法（包括肺保护性通气与俯卧位通气）难治性的严重COVID-19合并ARDS患者。在SARS-CoV-2大流行早期针对中国进行的4项研究的Meta分析显示，对比ECMO与常规疗法，其死亡率并没有差异（分别为94.1vs.70.9%；优势比2.00，95%CI0.49-8.16），因此使得人们担心ECMO可能对治疗严重的COVID-19无益。然而该分析存在局限性，包括常规治疗组的死亡率极高，且在4项研究中接受ECMO治疗患者的数量相对较少（名患者中有17名）。最近对体外生命支持组织（ExtracorporealLifeSupportOrganization，ELSO）登记的数据进行分析（包括名COVID-19患者，其中的大多数被诊断为ARDS）显示，ECMO启动后90天的院内死亡率估计为37.4%（95%CI34.4-40.4）。这一死亡率与ARDS患者60天死亡率（35%）非常相近，这些患者在迄今为止最大的针对ARDS的ECMO随机对照试验中接受治疗，即ECMO挽救严重ARDS肺损伤（ECMOtoRescueLungInjuryinSevereARDS，EOLIA）试验。尽管ECMO在患者管理中的作用存在争议，但主要基于EOLIA试验结果的主流观点是，应在特定的ARDS患者中考虑使用ECMO，因此应向继发于COVID-19的ARDS患者提供ECMO支持。判断哪些对常规ARDS治疗无效的患者将从ECMO中获益至关重要。目前，ELSOCOVID-19患者的ECMO选择指南是基于非COVID-19患者的数据。与这些指南一致，基于ELSO登记的COVID-19研究确定了许多与ECMO治疗患者死亡率增加相关的风险因素，包括高龄与慢性呼吸道疾病。
COVID-19未插管患者接受俯卧位通气证实氧合改善，但缺乏临床结局获益的证据
在SARS-CoV-2大流行之前，很少有人研究用于治疗未插管患者的俯卧位通气；少数主要针对肺炎患者进行的研究表明，患者俯卧位可以改善氧合。自大流行以来，用于治疗COVID-19患者的俯卧位通气变得越来越普遍，部分原因是因为医疗保健系统提供机械通气的能力有限。一项综述与Meta分析（包含15项单臂研究）以及新近的“快速综述”（包含29项研究，仅有1项来自对照组的报告数据）揭示了俯卧位通气治疗COVID-19未插管患者的潜在益处，尽管这受到大量不确定性的影响。总之，这些综述表明俯卧位通气可以改善患者的氧合，但缺少临床收益的证据。虽然一向回顾性研究（名患者）报道称未插管患者俯卧位通气降低了插管的风险（校正风险比0.30；95%CI0.09-0.96），但这些结果并未得到一致性的重复。尽管俯卧位通气似乎耐受性良好，但研究中并未一贯地记录不良事件。了解俯卧位通气对未插管患者的影响进一步受到挑战，因为并非所有患者都能耐受俯卧位，而俯卧位的时长因研究而异。尽管存在这些缺点，但考虑到COVID-19未插管患者俯卧位通气的潜在益处、显著良好的安全性以及极低的成本，未来值得研究。
总结
COVID-19重症患者的临床结局在大流行过程中有所改善，且不受人口统计特征变化、病*变异、ICU容量紧张或此后普遍采用的治疗方法（如地塞米松或瑞德西韦）的影响。因此，磨炼用于治疗严重COVID-19，尤其是ARDS的支持性重症监护策略，可能是造成这种观察到的临床改善的原因。实际上，大流行在很大程度上重申了广泛接受但经常被忽视的ARDS疗法。为COVID-19患者插管的决定应基于临床判断，而不是取决于早期插管方案。值得强调的是，未插管患者俯卧位通气可以改善氧合，但缺乏有意义的临床结局收益。相反，重症COVID-19患者应接受标准的支持治疗，例如肺保护性通气、俯卧位通气、明确使用经验性抗生素、精细的液体管理以及在特定情况下可能使用ECMO。
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