近年来，一些大规模临床研究使用非他汀类降脂药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），从而显著减少了患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生风险。因此，年AHA/ACC/多学会胆固醇管理指南推荐应用高强度他汀治疗使LDL-C降幅≥50%；在极高危ASCVD患者中，若LDL-C≥1.8mmol/L（70mg/dl）或非HDL-C≥2.6mmol/L（mg/dl），则考虑增加非他汀类药物治疗[1,2]。
随着非他汀类药物的研发，尤其是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型（PCSK-9）抑制剂的问世，一些临床治疗中更为重要的问题或将得到解答：究竟应该将LDL-C降至多低？LDL-C的水平是否存在一个阈值，超过该阈值，LDL-C的降低将与任何获益与风险无关？更积极地降低LDL-C而带来的额外治疗成本是否合理？年发表于CurrentCardiovascularRiskReports上的一篇文献[3]对上述问题进行了探索。
LDL-C更低更好的证据
在这篇文章中，作者首先回顾了LDL-C与ASCVD的关联。动脉粥样硬化斑块的形成和生长是ASCVD病理生理学的基础，循环中的致动脉粥样硬化载脂蛋白大多以低密度脂蛋白颗粒的形式存在。孟德尔随机化研究[4,5]揭示，遗传性LDL-C水平较低的人，ASCVD的发生风险也较低。一项关于PCSK9和3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）基因评分的2×2析因分析采用孟德尔随机化方法，分析了来自14个前瞻性队列，超过例受试者的数据。结果显示，PCSK9或HMGCR浓度更低的患者，LDL-C水平也相应下降；而LDL-C每降低0.3mmol/L（10mg/dl），患者心肌梗死（MI）或冠心病（CHD）死亡的风险降低19%。这些研究结果表明，基因决定的终身较低的LDL-C水平与ASCVD风险显著降低相关[6]。胆固醇治疗试验协作组（CTT）荟萃分析表明，通过他汀类药物降低LDL-C水平可对主要血管事件（冠心病死亡、非致死性MI、冠状动脉血运重建、卒中）风险带来影响，LDL-C每降低1.0mmol/L（38.7mg/dl），主要心血管事件相对风险降低22%[7]。即使LDL-C低于2.0mmol/L（77mg/dl），进一步的他汀强化治疗仍能获益。最近，Navarese等进行了一项荟萃分析，纳入34项一级和二级预防研究评估他汀和非他汀治疗的效果[8]。研究显示，LDL-C降低越多，患者全因死亡和心血管死亡风险降幅越大，但该效应未扩展至基线LDL-C2.6mmol/L（mg/dl）的患者。然而，在基线LDL-C2.6mmol/L（mg/dl）的患者中，非致死性MI、血运重建和主要不良心血管事件的相对风险持续降低10%。Sabatine等近期开展的另一项二级预防荟萃分析对CTT研究进行了扩展，进一步评价了3项非他汀类药物研究，并推测LDL-C每降低1.0mmol/L（38.7mg/dl）的相对风险降幅达21%，即使对于一组基线LDL-C为1.6mmol/L（63mg/dl）的患者，治疗后LDL-C水平可达到0.5mmol/L（21mg/dl）[9]。总之，大量证据表明LDL-C与动脉粥样硬化存在因果关联，LDL-C水平越低，二级预防中患者ASCVD复发的风险越低。与接受药物治疗的低LDL-C个体相比，终身基因决定的低LDL-C个体可实现约4倍的ASCVD风险下降。尽管基线LDL-C较高[2.6mmol/L(mg/dl）]的患者绝对风险降低幅度较大，但他们的相对风险降幅与基线LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl）的患者一致。
除了临床结果的研究，冠状动脉血管内超声（IVUS）研究显示，在冠心病患者中，使用他汀类药物治疗后冠状动脉粥样硬化进展减缓，甚至在强化他汀治疗时发生逆转。在几项IVUS试验中，患者单独使用他汀强化或与非他汀类药物联合治疗时，更低的LDL-C水平与更大程度的动脉粥样硬化消退相关[10-12]。这些冠状动脉IVUS试验为临床结局研究添加了机制上的证据，LDL-C水平在动脉粥样硬化过程中升高，当使用他汀类药物和上调LDL受体表达的非他汀类药物治疗时，LDL-C水平更低更好。
“更低更好”方法在个体患者中的实际应用
尽管降低LDL-C可以降低心血管相对风险；但这是否能有意义地降低绝对风险仍未可知。作者表示，ASCVD的绝对风险降低在基线ASCVD风险较高、基线LDL-C水平较高和LDL-C绝对降幅更多的患者中更为明显。为阐释这一观点，他们列举了两组病例。在第一组患者中（图1）中，作者预设2个患者均有相似的25%的整体ASCVD风险。患者1和2在他汀强化治疗时的基线LDL-C水平分别为2.6mmol/L（mg/dl）和1.8mmol/L（70mg/dl）。假设两者都接受PCSK9抑制剂治疗，他们的LDL-C降幅将达到60%。患者1的基线LDL-C更高，因此LDL-C的绝对降幅更大，从而带来了更大的相对和绝对的心血管风险降幅。另一组患者（图2）中，患者1和患者2在治疗前有不同的总体ASCVD风险（患者1为25%和患者2为10%），但两者LDL-C基线水平相似，均为1.9mmol/L（75mg/dl）。根据CTT研究推断，假设两者均接受PSCK9抑制剂治疗，他们的LDL-C水平将降低60%，ASCVD事件的相对风险降低约24%。然而，他们的绝对风险降低患者1为6%，患者2仅为2.4%。因此，当具体到每例患者时，重要的是考虑进一步降低LDL-C是否会实现有意义的ASCVD风险降低。这种个体化方法甚至适用于他汀强化治疗后LDL-C水平1.8mmol/L（70mg/dl）的患者，因为这类患者仍有剩余风险的升高[13,14]。此类风险可能与脂蛋白，如载脂蛋白b（ApoB）和脂蛋白（a）增高不一致相关；或与其他因素，如高敏C反应蛋白（hsCRP）升高和自身免疫性疾病有关[15]。在剩余风险升高的患者中，更积极地降低LDL-C水平，甚至低于1.8mmol/L（70mg/dl），可能转化为绝对ASCVD风险的显著降低。
图1.在具有相似总体ASCVD风险和不同基线LDL-C水平的患者中比较绝对与相对风险的降低
图2相同LDL-C基线水平下不同ASCVD风险程度患者的绝对风险和相对风险改善情况
AHA/ACC/多学会胆固醇管理指南推荐了一种在二级预防中逐渐降低LDL-C的方法。他汀强化治疗被认为是二级预防的主要治疗，预期可使LDL-C较基线降低约50%。但尽管接受了最大耐受剂量的他汀，仍有许多患者的LDL-C水平≥1.8mmol/L（70mg/dl）[16]。在超过此LDL-C阈值且ASCVD风险极高的患者中，如伴有多次复发事件或其他高危因素的患者，指南建议在他汀强化治疗的基础上加用依折麦布进一步降低LDL-C[17]。如仍有一部分患者LDL-C≥1.8mmol/L（70mg/dl）[21]，则考虑使用PCSK9抑制剂治疗。FOURIER等研究显示，在二级预防患者中于强化他汀的基础上加用PCSK9抑制剂，患者的ASCVD相对风险降低了约15%。因此，在决定加用非他汀类药物治疗之前，临床医生必须考虑到患者的总体ASCVD风险以及估计的绝对风险降低。对FOURIER试验的一项分析显示，根据患者的心血管风险进行区分，发现各组从治疗中得到的绝对风险降低有实质性差异，从3%到低风险组的约1%不等[18]。例如，可以考虑进一步降低伴多次复发ASCVD事件的糖尿病患者LDL-C水平，尽管他们的LDL-C水平已达到了1.7mmol/L（65mg/dl）。
极低LDL-C水平的不良反应
关于他汀类药物的欧洲共识指出，与RCT（随机对照研究）中得出的数据相比，他汀类药物在实际应用中的肌病（SAM）的发生率（7～29%）偏高[19]。然而，肌病的风险通常与他汀的剂量相关，而非LDL-C的降低[19]。另一方面，在LDL-C水平极低的患者中报告了2型糖尿病风险的增加，但证据结果不一致。孟德尔随机研究发现，携带了能降低LDL-C基因的个体，其糖尿病风险呈剂量依赖性增高。但一项荟萃分析表明，基线LDL-C水平极低的患者接受进一步的降LDL-C治疗，新发糖尿病、癌症或出血性卒中的发生率无差异。对ODYSSEY试验中的10项研究进行汇总分析发现，LDL-C水平降至0.8mmol/L（30mg/dl）时，糖尿病的发生率未增加[20]。同样，对于出血性卒中，纳入例患者的一项大型荟萃分析显示，他汀类药物未增加卒中风险，即使在出血性卒中高风险的患者中能带来较大的临床净获益[21]。
年的一项PCSK9抑制剂网络荟萃分析显示，与安慰剂相比，PCSK9抑制剂的神经认知不良事件发生率增加（OR=2.34，95%CI：1.11～4.93；P=0.02）[22]。然而，FOURIER试验证实，在他汀治疗的基础上，PCSK9抑制剂依洛尤单抗与安慰剂相比，在神经认知方面未见差异[23]。FOURIER研究的一项亚组分析在19.4个月的中位随访期内，对例患者的进行了神经认知测试。该研究显示，即使在LDL-C0.7mmol/L（25mg/dl）的患者中，依洛尤单抗对比安慰剂的不良认知影响无差异[24]。这些结果与孟德尔随机研究的结果相符，孟德尔随机研究表明，由基因决定的极低LDL-C水平未带来神经认知方面的副作用[26]。对PCSK-9抑制剂的深入研究和上市后的长期监测将有助于进一步阐明神经认知方面的副作用是否与非常低LDL-C水平相关。
LDL-C降至极低水平的成本效益
Baum等人对成本分析的效用进行了评估，并确定此类分析可能依赖于任何假设，包括可接受的成本目标、人群的基线风险等。因此，虽然非他汀类药物治疗广泛降低LDL-C的益处显而易见，但临床医生仍需要基于个体化需求，单独评估每例患者额外治疗的风险和获益。
“更低更好”理念在一级预防中的应用
ASCVD的一级预防主要针对ASCVD风险评分高的患者。为确定ASCVD风险的降低是否具有临床意义，与二级预防试验相比，一级预防试验中LDL-C的持续降低时间将显著延长[26]。一项分析显示，与后期才开始治疗相比，尽早开始对中等水平的血脂升高进行干预，在理论上可以带来4倍的心血管获益。尽管如此，临床医生仍需要回答几个与一级预防相关的重要问题：患者能否从成年早期即开始的积极长期LDL-C降低中获益？LDL-C应该降到多低？应使用何种治疗方法？在很年轻的时候就降低LDL-C是否具有成本效益和安全性，尤其是当采用新型长期干预措施，如基因治疗或RNA干扰时？
最后作者总结，显著降低LDL-C水平可降低ASCVD事件的发生风险。当前研发发现，LDL-C水平较低所带来的不良反应似乎与药物特异性更为相关。非他汀类药物治疗，尤其是PCSK9抑制剂的成本效益仍待明确。而积极的降脂治疗应基于个体化的需求，并衡量患者的总体心血管风险、药物的不良反应和治疗的成本效益。我们相信，随着我国首个PCSK9抑制剂依洛尤单抗的上市，逐渐累积的临床证据将为我们解答更多有关LDL-C与ASCVD之间的疑问。
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