摘要
背景：血脂水平与心血管疾病长期发病率的相关性以及降脂治疗对心血管疾病预后的相关性尚不清楚。我们调查了与血流非高密度脂蛋白胆固醇浓度全谱相关的心血管疾病风险。还创建了一个易于使用的工具来估计非高密度脂蛋白胆固醇相关的心血管疾病事件的长期概率，并模拟了降脂治疗对风险降低的影响。
方法：在这项风险评估和风险模型研究中，我们使用了来自欧洲、澳大利亚和北美19个国家的跨国心血管风险联盟数据。研究对象为基线时无流行心血管疾病且心血管疾病预后数据可靠的个体。主要终点为动脉粥样硬化性心血管疾病的主要复合终点，定义为发生冠心病事件或缺血性卒中。性别特异性多变量分析是根据欧洲指南阈值，并根据年龄、性别、队列和典型的可修饰的心血管危险因素，采用非高密度脂蛋白胆固醇分类计算的。在推导和验证设计中，我们创建了一个工具，根据年龄、性别和风险因素，以及相关的模型化风险降低(假设non-HDL-C降低50%)来估计75岁时心血管疾病事件的概率。
结果：在联合数据库44个队列中的个人中，我们确定了38个队列中的名受试者([48.7%]名女性;平均年龄51.0岁[40.7-59.7IQR])。在推导队列中，有名受试者([48.4%]名女性)，验证列队中有([49.1%]名女性)名受试者。在最长随访43.6年（平均随访13.5年,IQR7.0-20.1)期间，名受试者发生了心血管疾病终点事件。发病率曲线分析显示，随着non-HDL-C浓度的增高，30年心血管疾病事件发生率逐渐升高(non-HDL-C浓度2.6mmol/L增高到≥5.7mmol/L时，女性发病率从7.7%增至33.7%，男性发病率从12.8%增至43.6%；P0.)。以non-HDL-C2.6mmol/L为参考的多变量校正Cox模型显示，non-HDL-C浓度与男女心血管疾病风险之间的关联性增加(non-HDL-C浓度2.6mmol/L至3.7mmol/L，女性心血管事件风险HR1.1，95%CI1.0-1.3增至HR1.9，95%CI1.6-2.2，男性心血管事件风险HR1.1,95%CI1.0-1.3至HR2.3，95%CI2.0-2.5)。non-HDL-C浓度降低50%与到75岁时心血管疾病事件风险降低相关，并且胆固醇浓度降低越早，这种风险降低越大。
结论：血液中的的non-HDL-C浓度与动脉粥样硬化性心血管疾病的长期风险密切相关。我们还提供了一项简单的评估工具，可预测长期风险及早期进行降脂干预的潜在获益。这些数据或有助于医师与患者沟通一级预防治疗策略。
名词解释
Non-HDLcholesterol(non-HDL-C)：非高密度脂蛋白胆固醇
ApolipoproteinB(apoB)：载脂蛋白B
Low-densitylipoproteinscholesterol(LDL-C)：低密度脂蛋白胆固醇
Totalcholesterol(TC)：总胆固醇
Verylow-densitylipoproteins(VLDL)：极低密度脂蛋白
前言
大量研究为血液胆固醇浓度与心血管疾病之间的因果关系提供了一致的证据。计算非高密度脂蛋白胆固醇浓度为分析载脂蛋白B(apoB)的促动脉粥样硬化脂蛋白的总量提供了一种简单的方法。这些蛋白包括极低密度脂蛋白及其代谢残留物、中密度脂蛋白、脂蛋白(a)和低密度脂蛋白。
因此，除了估计低密度脂蛋白颗粒(LDL-C)中所含胆固醇浓度外，目前美国和欧洲的心血管风险评估指南还推荐用总胆固醇减去高密度脂蛋白胆固醇的方法来评估非高密度脂蛋白胆固醇。降脂治疗预防高危人群心血管疾病事件或二级预防的指征是明确的。
因此，本研究的目的是：
(1)在现有的血脂浓度國值基础上，评价与non-HDL-C相关人群心血管疾病的长期风险；
(2)利用推导和验证方法，建立一种易于应用的工具来评估与non-HDL-C相关的心血管疾病事件的长期概率；
(3)提供一个模型,表明在没有普遍心血管疾病的个体中，早期降脂策略的潜在益处。
方法
研究设计和受试者
在这项风险评估和风险模型研究中，我们使用了来自跨国心血管风险联盟的个体层面的数据（附录PP）。目前，该联盟包括来自欧洲、澳大利亚和美国44个人群队列中的人数据。
我们排除了心血管疾病患者的资料，这些患者被定义为有心肌梗死史、冠状动脉搭桥术、经皮冠状动脉腔内成形术、缺血性或出血性卒中病史。
流程
我们设计的终点是首次发生重大心血管事件。
我们将其定义为首次非致死性或致死性冠心病或缺血性卒中事件的复合终点。冠心病定义为非致死性或致死性心肌梗死，包括不稳定心绞痛、冠状动脉死亡和冠状动脉血管再通。
我们的胆固醇國值浓度基于年欧洲心血管疾病预防指南中确定胆固醇类别的治疗方法。根据指南建议，我们计算了non-HDL-C的阈值，方法是在我们的研究对象的LDL-C的基础上增加30mg/dL。我们的分析基于non-HDL-C和LDL-C浓度的基线信息。
以下意见变量被考虑用于分析（但不是终点）：年龄、性别、检查年份、体重指数（BMI）、收缩压、吸烟状况、使用降胆固醇药物、总胆固醇、HDL-C和non-HDL-C。
对于接受降脂治疗的个体，假设他汀药物对降脂有中等效果，并且在生命后期才开始治疗，non-HDL-C和LDL-C的基线浓度在分析中被夸大了30%。
统计分析
在每次分析中，只使用具有相关变量所有可用的个人数据。为了研究non-HDL-C浓度和时间与心血管疾病的关系，根据定义的基线non-HDL-C阈值浓度，以非心血管疾病死亡作为竞争风险，使用Aalen-Johansen估计器，生成了性别特异性累积发病率曲线。然后计算多变量Cox比例危险模型，按队列和性别分层。
为了研究不同年龄段non-HDL-C的相关性，通过增加年龄类别（基线年龄45岁、45-59岁和≥60岁)和non-HDL-C之间的相互作用来扩展模型。此外，还进行了Cox回归分析，通过三次样条曲线将non-HDL-C浓度作为一个连续变量进行建模。所有Cox模型都根据年龄(时间尺度)、性别(阶层)、队列(阶层)和典型心血管危险因素(吸烟状况、糖尿病、BMI、收缩压和降压药)进行调整。
为了建立一种工具来评估75岁之前患心血管疾病的概率，我们将所有数据随机分为两部分，每部分的大小大致相同，分别为推导队列和验证队列。特别是，每个单独队列都是两个数据集的一部分。利用所需终点和协变量信息的观察结果，我们建立了一个模型，该模型基于心血管疾病的病因特异性Cox模型(按性别和队列分层)。为了获得每个性别和队列组合的病因特异性Cox模型的预测概率，通过拟合年龄的Weibull曲线并调整Cox模型的线性预测因子来估计各自的原因特异性基线风险函数。通过使用年龄作为时间标度，就有可能对该部分数据中所有年龄范围内的性别和队列的每个组合中发生事件的概率进行估计。在推导和验证数据集中，分别计算了不同时间段的C指数和平滑校准曲线。
敏感性分析使用时间相关系数，这些系数在预定义的组(45岁、45-59岁和≥60岁)中随年龄的增长而变化。为了计算non-HDL-C降低对心血管风险的影响，我们假设基线non-HDL-C降低30%或50%(根据年美国心脏病学会/美国心脏协会血液胆固醇管理指南)。在此基础上，我们根据我们的预测模型，重新计算了75岁时心血管疾病发生的概率。
为了比较使用non-HDL-C模型和使用LDL-C模型的区别，以年龄为时间尺度，以性别和队列为分层，根据心血管危险因素(吸烟状况、糖尿病、体重指数、收缩压和降压药)调整，计算额外的原因特异性Cox模型，包括性别-血脂变化的相互作用。
结果
我们确定了38个队列，报告了名受试者结果，有人-年的随访数据可供分析，其中人(48.7%)为女性(表1和表2)。检查年份从年到年不等（每个队列的年份见附录第19-27页)。我们将名个体(名[48.4%]女性)纳入推导队列，将名个体(名[48.4%]女性)纳入验证队列。受试者中位年龄为51.0岁（IQR40.7-59.7）)人(4.9%)接受降脂治疗。中位随访时间为13.5年（IQR7～20.1)，最长随访时间为43.6年。
表1.研究人群的加权基线特征，包括推导和验证队列。
评估了总体人群、推导队列和验证队列中检查年、检查是年龄（＜45岁、45-59岁和≥60岁）、性别、冠心病风险评分、BMI、高血压病史、糖尿病病史及吸烟状况。
表2.胆固醇相关测量值的加权基线特征。
评估了总体人群、推导队列和验证队列中降脂药物使用情况、LDL、HDL、non-HDL-C以及根据non-HDL-C水平的分层情况。
整个随访期发生个心血管疾病终点事件(男性个，女性个；推导队列个，验证队列个)。预先设定的non-HDL-C对心血管疾病风险有很强的区分作用，特别是在10年以后，即使在胆固醇含量最低的类别中也是如此(图1)。累积发病率曲线显示，随着non-HDL-C增加，心血管疾病事件逐步增加。
多变量分析证实，non-HDL-C与性别特异性心血管疾病风险之间具有很强的连续性联系。non-HDL-C浓度最低的女性和男性患心血管疾病的风险最低，而non-HDL-C浓度较高的女性和男性患心血管疾病的风险持续线性增加(图2；女性和男性的non-HDL-C参考值[HR1.0]为2.6mmol/L)。
与参考类别相比，non-HDL-C分类等级越高，心血管疾病的危险性越高（图3）。
在老年组中，non-HDL与心血管疾病的关联性减弱,但在60岁及60岁以上的个体中仍然可以检测到（对于non-HDL-C≥5.7mmol/L，女性HR1.4，95%CI1.1-1.7，男性HR1.8，1.5-2.2；年龄和non-HDL-C在女性和男性中的相互作用p0.；图3)。
图1.根据non-HDL-C阈值的心血管疾病发病率。
根据non-HDL-C浓度分为≥5.7mmol/L，4.8-5.7mmol/L，3.7-4.8mmol/L，2.6-3.7mmol/L，≤2.6mmol/L，评估心血管疾病事件情况。结果显示，预先设定的non-HDL-C对心血管疾病风险有很强的区分作用，特别是在10年以后，即使在胆固醇含量最低的类别中也是如此。累积发病率曲线显示，随着non-HDL-C增加，心血管疾病事件逐步增加。
图2.non-HDL-C与心血管疾病的持续的性别相关性。
结果显示，non-HDL-C与性别特异性心血管疾病风险之间具有很强的连续性联系。non-HDL-C浓度最低的女性和男性患心血管疾病的风险最低，而non-HDL-C浓度较高的女性和男性患心血管疾病的风险持续线性增加。
图3.non-HDL-C与心血管疾病的年龄和性别相关性。
结果显示，non-HDL-C分类等级越高，心血管疾病的危险性越高；在年龄较大组中，non-HDL-C与心血管疾病的关联性减弱，但在60岁及60岁以上的个体中仍然可以检测到。
我们在LDL-C和心血管疾病与non-HDL-C的关系中也发现了类似结果（附录p32)。心血管疾病发生率随着LDL-C浓度的增加而逐步增加。
为了评估与non-HDL-C相关的心血管疾病事件的长期概率，我们在推导验证方法的基础上建立了75岁以下心血管疾病风险模型。除non-HDL-C、性别、年龄外，该模型还纳入了基线典型可改变心血管危险因素（即动脉高压、糖尿病、肥胖和吸烟)(≤1vs≥2)(图4)。
心血管疾病的长期风险最高的是45岁以下的人。从该模型获得的风险预测在推导和验证队列中具有高度可比性，心血管疾病估计概率的均方根误差小于1%。
图4.长期心血管疾病风险预测与降脂效益模型。
女性(A)和男性(B)的致命或非致命心血管疾病的个体风险，根据年龄、non-HDL-C水平和额外心血管风险因素的数量(吸烟状况、动脉高血压、糖尿病和肥胖；白色圆圈)。红色圆圈代表75岁以下心血管疾病概率(%)。绿色圆圈表示non-HDL-C水平减少50%后，到75岁时心血管疾病的假设可达概率(%)。
在non-HDL-C为3.7-4.8mmol/L、年龄小于45岁且至少有两个危险因素的人群中，女性心血管疾病的长期风险可能从15.6%(95%CI14.9-16.6)降低到3.6%(3.4-3.8)，男性28.8%(28.1-29.5)降低到6.4%(6.3-6.6)。此外,，在75岁之前需要治疗的患者的相应数量以及可实现的相对风险降低(RRR)见表3。
表3.根据年龄、合并症危险因素、non-HDL-C类别分类的需要治疗人数和RRR。
假设non-HDL-C浓度降低50%，性别和年龄特异性分析75岁时心血管疾病事件的需要治疗人数和心血管疾病RRR，结果显示，胆固醇浓度降低越早，心血管疾病事件风险降低越大。
讨论
利用来自没有心血管疾病的跨国心血管风险联盟的个人水平数据，我们描述了non-HDL-C与心血管疾病的年龄和性别特异性的长期关系。在此基础上，我们推导并验证了一个针对年龄、性别和心血管危险因素的工具，以评估75岁时心血管疾病风险与non-HDL-C相关的长期概率。此外，我们假设non-HDL-C降低50%，模拟了潜在的长期心血管疾病风险。
载脂蛋白B的致动脉粥样硬化作用主要是基于动脉粥样硬化斑块的发展和进展以及这些脂蛋白在动脉内膜内的积累。虽然在心血管风险评估中，LDL-C的测定可能受到甘油三酯升高的影响，但测定non-HDL-C是估计载脂蛋白数量的一种适当方法。因此，我们的主要分析基于non-HDL-C。
对于轻微升高或明显正常的胆固醇浓度对终生心血管风险的影响程度，以及应该使用哪些阈值来推荐治疗，尤其是对年轻人，存在相当大的不确定性。我们的研究扩展了现有的知识，因为它表明，增加non-HDL-C可以预测长期的心血管风险，特别是在年轻时适度增加的情况下。只有少数研究报告了脂质和心血管疾病的年龄依赖关系，并以年轻人为研究对象。
风险圈工具显示了non-HDL-C与75岁非致命性和致命性心血管疾病的个人终生风险，并针对年龄、性别和风险因素的负担。它还估计了相应的降低血脂治疗的风险降低。目前用于制定降脂干预决策的风险评分只评估了10年的心血管风险，因此低估了终生风险，尤其是在年轻人中。
以下局限性值得考虑：
①、由于基于人群的纵向研究设计，终点信息主要基于医疗报告或本地注册报告，我们不能排除对某些观察到的效应终点分类错误。
②、只有血脂的基线数据可用于当前分析。没有关于随访期间动态变化或开始降脂治疗的信息，尤其是在那些血脂浓度非常高的个体中。
③、我们的研究对象主要包括来自欧洲、北美和澳大利亚高收入国家的欧洲血统的个体。我们的发现是否适用于其他地区或来自其他种族和民族群体的个人尚不清楚。
最后，在我们的研究中调查的降脂干预治疗效果是基于一个假设模型，该模型假设non-HDL-C稳定降低。
然而，由于在30年的随访中，对45岁以下人群进行降脂治疗的益处的临床试验尚不存在，我们的研究为一级预防的潜在早期干预的益处提供了独特见解。
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