近年来，随着外周动脉疾病腔内治疗技术的发展，紫杉醇药物洗脱支架和药物涂层球囊广泛应用于临床，国内外的研究结果均证明紫杉醇载药器械在降低血管再狭窄方面具有良好的临床效果。然而，紫杉醇载药器械的临床安全性遭遇挑战，有研究结果表明，紫杉醇载药器械可能增加患者的远期病死率，但亦有研究结果肯定了紫杉醇载药器械的有效性和安全性，导致这一话题成为全球瞩目的焦点。
——摘自文章章节
研究背景
经皮腔内血管成形术和支架植入术已成为外周动脉疾病主要的治疗方式，紫杉醇药物洗脱支架（drugelutingstents，DES）和药物涂层球囊（drugcoatedballoons，DCB）在降低术后再狭窄方面的临床效果已获得广泛证实。然而，Katsanos等通过一项Meta分析指出，DCB和DES可增加患者远期病死率。美国食品和药品监督管理局（FoodandDrugAdministration，FDA）对此连续发起调查和警示，紫杉醇涂层器械是否增加远期死亡风险，紫杉醇剂量和病死率有无相关性，紫杉醇载药器械的药代动力学如何，成为近两年的讨论热点。医院梅医院熊江教授基于多年合作，对血管外科常见疾病诊疗开展了相关研究。在熊江教授指导下，团队成员孙建锋医生对下肢动疾病应用紫杉醇载药器械的临床安全性进行综述，是国内第一篇系统探讨下肢动脉应用紫杉醇器材后中远期风险的综述文章，相关结果发表在《中华外科杂志》。其中本文“延伸阅读”中的meta分析为熊江教授团队纳入了最新数据，对紫杉醇涂层球囊和支架的5年全因死亡率进行的最新meta分析，是国内紫杉醇器械安全性数据的综合更新，由于综述格式要求，其数据未在文中引用，特在本文“延伸阅读”中详细展示。
研究方法
通过“PubMed”和“中国知网”搜索所有关于下肢动脉应用紫杉醇器材研究的中英文文献及摘要。对紫杉醇涂层器械是否增加远期死亡风险，紫杉醇剂量和病死率有无相关性，以及紫杉醇载药器械的药代动力学等安全性问题进行综述。
研究结果
一、怀疑紫杉醇载药器械存在安全风险的证据（一）临床试验数据紫杉醇载药器械增加死亡风险首先由Katsanos等报告，他们通过对28个股腘动脉紫杉醇涂层器械的随机对照试验进行Meta分析，发现紫杉醇载药器械组的2年、5年全因病死率高于对照组，且存在剂量相关。年的英国查理十字国际研讨会上，Katsanos更新了5年病死率数据（新增了芬兰FINNPTX研究的结果），依然提示紫杉醇载药器械存在死亡相关风险；该Meta分析得到与会统计学家的认可及多数会议投票的支持。会上，FDA基于上述结果，认为有必要进行额外研究。
随后，美国血管外科学会轮值主席Hodgson教授发表声明，在校正死亡数据后，数个紫杉醇载药器械的核心研究中，患者远期病死率均有上升。年，对8个紫杉醇载药器械临床试验数据进行系统分析结果显示，紫杉醇组5年病死率高于对照组，但未发现剂量与病死率相关。
Mathlouthi等研究表明TASCC～D级病例中，DES组2年全因病死率高于裸金属支架（BareMetalStent,BMS）组（23.9%比5.1%，P=0.05），且存在剂量相关。
（二）官方发布信息美国FDA率先对紫杉醇载药器械的死亡风险做出反应。年1月17日，3月15日和6月20对此连续发布官方建议和警示：使用紫杉醇载药器械的外周动脉疾病患者存在更高的远期死亡风险，应向所有拟接受紫杉醇载药器械治疗的患者告知相关风险。在对3个股腘载药器械的RCT研究（IN.PACT,THUNDER,ZILVER-PTX）进行分析后，美国FDA于年7月8日进一步指出：紫杉醇载药器械5年病死率高于对照组（19.8%比12.7%，RR=1.57），建议对使用紫杉醇载药器械的患者进行持续监测。年3月英国药品和保健产品管理局成立独立专家顾问组，对紫杉醇DCB和DES进行审查，亦提出类似建议。
二、否定紫杉醇载药器械存在安全风险的证据（一）临床证据1．注册研究的数据解读：有学者分析LutonixDCB和StellarexDCB项目的数据发现，DCB组和普通球囊组的全因病死率无差异。EluviaDES和RangerDCB项目的数据显示，DES组病死率与非载药器械相似，DCB组3年病死率和对照组无差异。一期临床试验AcoArt和IN.PACT研究结果显示，紫杉醇剂量与长期生存率无相关性，不同紫杉醇剂量组（低、中或高）患者生存无差异。ZilverPTX研究结果显示，紫杉醇载药量对病死率无影响。
2．官方数据库的数据提取与分析：官方数据库的数据也不支持DCB和DES会提高患者病死率。美国医疗保险数据库和德国医疗数据提取的数据，分别进行多变量分析显示，使用DCB或DES与长期病死率无相关性。
3．Meta分析和多中心研究：紫杉醇载药器械组病死率与对照组的差异亦无统计学意义。Albrecht等对4个多中心随机对照试验（THUNDER、FEMPAC、PACIFIER和Consequences研究）进行患者水平的Meta分析，发现DCB组2年病死率与对照组无差异（8.7%比7%，P=0.55），Logistic回归显示年龄是唯一的预后因素。Secemsky等分析了例外周动脉疾病患者，发现接受DES和裸金属支架治疗的患者4.1年的病死率相近。
多中心研究结果亦显示，紫杉醇载药器械组通畅率高于对照组，病死率低于对照组，为该类器械的有效性和安全性提供了证据。Behrendt等分析了—年例患者，发现单用DCB、联用DCB和DES，5年病死率降低，无截肢生存率提高。
（二）Katsanos研究的统计学局限性1．缺乏患者水平的数据：Katsanos的研究中，缺乏因果关系的证据及相关解释，结论源于以统计学结果为基础的假设；最重要的是，其结果来自Meta分析，缺乏患者水平的数据。
2．存在选择偏倚：Katsanos纳入的研究，超过50%者随访时间不足1年，随访时间达4年的研究仅3项，相当多的患者未进行随访。Schneider和Varcoe提出，Katsanos纳入的研究中，有3个研究的约38%的数据仅仅做了会议报告，未经过同行评议，缺乏可信度。
3．病死率的紫杉醇剂量依赖性存在缺陷：Katsanoes的研究采用统计学方法评估安全因素，并不等同于真正的“紫杉醇暴露”。这可能高估了药物暴露水平，亦忽视了其随时间的变化。
4．多次偏差造成的Ⅰ类错误或隐性偏差：Lansky等指出，Katsanos的研究受制于Meta分析固有的局限性，包括数据为研究水平而非患者水平等，因此，难以对主要结果给出可靠的解释。他还指出，大量患者水平的临床试验数据，未能对紫杉醇暴露与长期病死率之间的相关性提供进一步的佐证。
（三）紫杉醇载药器械药代动力学的复杂性紫杉醇载药器械安全性之所以存在争议，深层次原因是该类器械的药代动力学研究数据不足，学界对其药代动力学的复杂性认识有限。Swaminathan等认为，考虑到紫杉醇的半衰期，任何与紫杉醇直接相关的死亡应发生于术后2年之内；目前报告的术后不良事件与紫杉醇载药器械之间缺乏明确的关联证据。
总结与展望
紫杉醇载药器械的安全性问题仍未达成共识，包括其是否增加远期死亡风险，紫杉醇剂量和病死率有无相关性，该类器械的药代动力学等，仍需多方合作进行前瞻性研究。
延伸阅读
紫杉醇涂层设备5年全因死亡率的荟萃分析更新结果
确定紫杉醇涂层器材的长期安全性具有很高的临床意义，因此有必要利用最新数据指导临床决策。年，Katsanos博士发表了一项关于紫杉醇涂层球囊和支架的5年全因死亡率的meta分析。然而，由于最新研究结果的发表，熊江教授团队纳入了新数据，再次进行了meta分析，包括最初的数据(THUNDER)、更新数据(IN.PACTSFA,ZILVER-PTX,LEVANT2)和新数据(FINNPTX,ACOARTI)。这项最新的5年全因死亡率meta分析得出计算风险比为1.45(95%CI,1.04-2.04)，绝对风险差为7%(95%CI,2%-12%)，系统发表偏倚分别为1.(95%CI,-2.–5.,P=0.)和0.(95%CI,-3.–3.,P=0.)(森林图和漏斗图见下图)。审校及组稿：医院第一医学中心血管外科熊江教授
编译：医院血管外科主治医师，武汉大学第一临床医学院在读博士孙建锋
编辑：血管资讯Oliver
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