5-氟尿嘧啶（5-FU）是治疗实质性肿瘤的第三大常用药，并且是除蒽环类之外的第二大心脏*性药物。5-氟尿嘧啶相关心脏*性表现主要是胸痛，包括不典型胸痛、心绞痛、急性冠脉综合征和心肌梗死；此外还有心律失常、心包炎、心肌炎、心衰乃至死亡。5-氟尿嘧啶致胸痛的最常见机制是冠脉痉挛，主要源于其对平滑肌细胞的作用，以及冠脉痉挛。前者已在体外试验中被证实，后者在临床试验中经冠脉造影证实。文献报导的发生率在1%-35%，这一差异可能来源于样本人群、心脏*性定义或溶媒不同。
医院（MGH）的一项回顾性分析研究了从年1月至年7月使用了5-氟尿嘧啶的患者，并以合并冠脉痉挛为研究结局。冠脉痉挛定义为应用5-氟尿嘧啶的患者于静息下新出现典型胸痛综合征，而不一定伴有心电图或心肌标志物改变，而新出现心电图变化或生物标志物升高则可进一步证实上述观点。名患者中，有87人出现5-FU相关冠脉痉挛，并在名无冠脉痉挛的患者中随机匹配名进行对照。（图1）
产生冠脉痉挛的患者首次使用5-FU的年龄更小，而无明显性别、种族、肿瘤分期差异。对比而言，产生冠脉痉挛者心血管危险因素更少（P0.）；既往缺血性心脏病者更少，高血压及高脂血症者更多，更少服用心脏病药物，但均无显著差异。（表1）
表1
5-FU可以口服、静脉或混合应用，其中混合疗法占大多数；因样本量较小无法评估用药方式对冠脉痉挛影响。（表2）
表2
在87名发生冠脉痉挛的患者中，63人（72.4%）在第一个疗程中即发病，8人（9.2%）在第二个疗程中发病，7人（8.1%）在第三个疗程中发病，9人（10.3%）在第三疗程后发病。胸痛是最主要症状，在84人中出现（96.6%）；此外有4.6%的患者出现心衰表现，58人（73.4%）有心电图ST-T改变。在接受肌钙蛋白检测的总计72人中，50人（84.2%）有升高。（表3）
表3
发生冠脉痉挛者5-FU的总平均使用剂量小于对照组，经体表面积标化调整之后仍有相同结论。冠脉痉挛组的平均无进展生存期为天，对照组为天。前者的平均总生存期为天，后者为天。肿瘤相关死亡的风险比在两组无显著差异。
结论
研究人群中冠脉痉挛发病率为2.16%，两组数据显示心血管危险因素与5-FU相关冠脉痉挛的发生不一致。Polk曾报道5-FU相关心脏*性，在名女性患者中有22位基于胸痛、呼吸困难、心悸等临床症状而获得诊断，并认为其心脏*性与心脏共病、吸烟、高脂血症等危险因素相关。Raber在名接受卡培他滨治疗的患者中诊断了8例5-FU相关冠脉痉挛，其中仅4例有胸痛伴心电图改变或心肌标志物升高。尽管两组数据样本量大小有差距，具有冠心病的患者冠脉痉挛发生率较高。Rezkall对25名应用5-FU的患者进行持续动态心电图监测后发现虽然仅1人发生胸痛，但有17人在应用5-FU过程中出现了心电图变化。因此，仅通过胸痛定义5-FU相关心脏*性可能会遗漏无症状缺血性改变，并因此低估其心脏*性。
该研究并没有揭示5-FU相关冠脉痉挛的机制，但假设既往存在冠脉疾病者更易耐受缺血，因此更易耐受5-FU治疗过程中的一过性冠脉痉挛。5-FU*性相关的机制可能为血管内皮损伤导致的血栓形成，已证实的缺血调节对内皮功能和微血管系统的保护作用可能代表冠脉痉挛预防策略的一个可行目标。此外，有冠心病或心血管危险因素者更倾向于服用β阻滞剂或钙离子通道拮抗剂等心血管保护药物，因此可减少冠脉痉挛发生。该研究中，无冠脉痉挛的患者中服用β阻滞剂或钙离子通道拮抗剂者更多。为进一步验证此观点，地尔硫卓为代表的钙通道阻滞剂被应用于该实验中首次接触5-FU后出现冠脉痉挛的小部分病例。然而目前尚缺乏共识和指南对于钙通道阻滞剂预处理的推荐。部分对首次接触5-FU前进行钙通道阻滞剂预处理的前瞻性研究也并未发现心脏*性事件的区别。
本研究旨在评估产生冠脉痉挛的人群中无进展生存期和肿瘤相关或总死亡率的区别。对于冠脉痉挛组及对照组的肿瘤类型及分期是严格匹配的。进展为冠脉痉挛的病例组较对照组平均年龄小10岁，并且在基线时不太可能有潜在的缺血性心脏病或其他心血管危险因素。冠脉痉挛者潜在肿瘤进展的调整风险比为1.（95%CI：0.-1.；p0.），同时，冠脉痉挛者肿瘤相关死亡的调整风险比为1.（95%CI：0.-1.；p0.）。既往的比较性数据有限，年Becker在综述中报告冠脉痉挛者的总死亡率估计在2.2%到13.3%之间，由于样本量较小，既往研究结果可能并不显着。假设由于关键癌症药物的可用性降低，可以观察到冠脉痉挛者的无进展生存期较低。本研究中冠脉痉挛者接受的5-FU剂量显着低于无冠脉痉挛者（p0.），因为冠脉痉挛的发生最常导致5-FU治疗终止，患者可能会或可能不会再次尝试接受治疗。关于血管痉挛患者接受或不接受抗心绞痛治疗预处理的成功再挑战的数据非常有限。不管是否接受抗心绞痛预处理，应用5-FU后出现冠脉痉挛的人群中再次成功应用该药物的数据非常有限。Tsavaris发现在他们的研究中发生冠脉痉挛的20名患者中，强化心脏监测和预防性硝酸盐应用可能会有较好的后续耐受性。然而鉴于他们研究中的患者数量很少，暂不建议将这一结果外推。Kwakman用口服氟嘧啶S-1成功地重新激发了7名先前用卡培他滨发生过冠脉痉挛的患者，氟嘧啶S-1的心脏*性代谢物浓度低于5-FU或卡培他滨。此外，关于这些接受较低剂量5-FU或不同制剂治疗的患者的长期肿瘤学结果数据极少。研究小组目前正在为患者队列收集这些信息，希望进一步分析不同抗心绞痛方案的有效性和安全性。
文献译自：