摘要
背景：越来越多的左主干病变患者使用经皮冠状动脉介入治疗（PCI）进行血管重建，而作为标准治疗方案的冠状动脉旁路移植术（CABG）正在被逐步取代。NOBLE试验旨在评估PCI在治疗左主干冠状动脉疾病方面是否不劣于CABG，并报告了中位随访3.1年后的结果。我们现在对最新的5年试验结果进行报告。
方法:NOBLE试验为一项前瞻性，随机，开放标签，非劣效性研究，其在北欧9个国家的36家医院进行。研究纳入了需要进行血管重建的冠状动脉左主干病变患者，并随机(1:1)将其分为接受PC治疗组或CABG治疗组。主要终点是主要不良心脑血管事件(MACCE)，即全因死亡、自发性心肌梗死、再次血运重建和卒中的复合结局。研究人员将PCI对比CABG的非劣效性定义为，发生起MACCE后，风险比(HR)的95%置信区间(CI)的界限不超过1.35，次要终点包括全因死亡、自发性心肌梗死和再次血运重建。研究人员对结局进行了
意向性分析。该试验在ClinicalTrials.gov注册号为。
结果：年12月9日至年1月21日期间，研究共纳入例患者，并将其随机分配至PCI组(n=)或CABG组(n=)，其中17例患者早期失访。每组有例患者被纳入本次分析，在中位随访时间为4.9年的随访中，研究达到了预定的事件数量，并有足够的功效来评估主要终点。PCI组5年MACCE的Kaplan-Meier估计值为28%6(例)，CABG组为19%(例)(HR1.58[95%CI1.24-2.01])；与CABG组相比，PCI组的HR超过了非劣效性界限，在主要复合终点方面，CABG优于PCI(p=0.)，PCI组和CABG组全因死亡率的估计值分别为9%和9%(HR1.08[95%CI0.74-1.59];p=0.68)；两组自发性心肌梗死发生率的估计值分别为8%和3%(HR2.99[95%CI1.66-5.39；p=0.)；而两组再次血运重建发生的估计值分别为17%和10%(HR1.73[95%C11.25-2.40]；p=0.)。
结论：在冠状动脉左主干病变的血运重建治疗中，与CABG相比，PCI组5那年的临床结局较差。两组术后的死亡率相似，但PCI组患者自发性心肌梗死和再次血运重建的发生率更高。
前言
在左主干病变血运重建方面，经皮冠状动脉介入治疗(PC)冠状动脉狭窄后的事件发生率较低，这使得其可以与冠状动脉旁路移植术(CABG)相提并论。PRECOMBAT试验和SYNTAX试验的冠状动脉左主干亚组分析显示，PCI和CABG的术后死亡率相似，而最近的EXCEL试验显示，在经过5年的随访后，PC的术后死亡率高于CABG，尽管这些研究均没有足够的功效来评估死亡事件。
这三项研究显，PCI术后再次血运重建的发生率增加，但卒中的发生率较低。北欧-波罗的海-英国左主干血运重建(NOBLE)研究旨在评估PCI在主要不良心脑血管事件(MACCE)的主要复合终点方面是否不劣于CABG，经过中位随访时间为3.1年的随访后，NOBLE试验的初步报告显示，两者的死亡率相似，但在主要复合终点方面PCI不劣于CABG。随后的临床学会指南将PCI的推荐水平提升1A级，与CABG同级，可用于治疗SYNTAX评分低于23分患者的冠状左主干狭窄。在此，我们对NOBLE试验在达到预定事件数后最新的5年临床随访结果进行介绍，以对NOBLE试验进行总结。
方法
研究人群
纳入标准如下：稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或急性冠脉综合征；左冠状动脉主干开口、中段或分叉处有明显病变(目测狭窄直径50%或血流储备分数≤0.80)；其他非复杂病变数不超过三个。
排除标准：24小时内的ST段抬高心肌梗死，CABG或PCI高风险，预期生存期小于1年。
纳入的所有患者均提供了书面知情同意书。
随机分组与分配隐藏
研究人员将患者随机分配(1:1)至PCI组或CABG组。研究人员通过基于网络的随机系统(TrialPartner，随机分配序列由位于丹麦奥胡斯的奥胡斯大学临床医学研究所的JakobHjort生成)按中心在区块中的排列进行了随机分组，并根据性别、是否存在冠状动脉左主干远端分叉病变和是否存在糖尿病进行了分层。
研究过程
PCI组和CABG组均以完全血运重建为治疗目标。PCI组必须使用药物洗脱支架进行治疗。除首批73例患者使用第一代药物洗脱支架外，其余患者使用新一代的umirolimus洗脱支架(BiomatrixFlex,Biosensors，Morges，Switzerland)作为研究支架。并建议在血管内超声扫描的指导下，对植入的支架进行高压后扩张。在治疗冠状动脉左主干远端分叉病变时，手术操作者可以根据偏好采用单支架或双支架术。当使用双支架术时，,首选Cuotte术，同时也可以选择mini-Crush、T型支架和V型支架术。当使用临时侧支支架术时，推荐最后使用吻合性球囊扩张术，并且所有双支架术都必须使用该推荐。
随机分配至CABG组的患者按照当前最佳的实践进行治疗。建议使用左内乳动脉对左前降支冠状动脉进行动脉血运重建，也可以使用隐静脉、游离动脉或右侧乳房内动脉。两组患者术后均终生服用75-mg的阿司匹林。患有急性冠状动脉综合征的患者和所有接受PCI治疗的患者均每天服用75mg的氯吡格雷，持续12个月。
结局
主要终点是以患者为导向的主要不良心脑血管事件（MACCE）的复合终点，包括全因死亡、自发性心肌梗死、再次血运重建或卒中。由于排除了围手术期心肌梗死，所以此复合终点不同于学术研究联合会定义的MACCE。
5年的次要临床终点为全因死亡、自发性心肌梗死、再次血运重建、支架血栓形成、症状性移植物闭塞和卒中（附录5-6）。
统计学分析
研究人员根据对MACCE主要复合终点进行的平均2年随访率，对样本量进行了估计。SYNTAX试验所规定的单边95%CI不能超过的非劣效性的HR的界限为1.35。
研究人员在意向性人群中对临床结局的数据进行了分析。如果连续变量服从正态分布，则使用平均值(SD)对其进行报告，并使用检验对其进行比较；如果连续变量不服从正态分布，则使用中位数(IQR)对其进行报告，并使用Mann-Whitney检验对其进行比较。如果二分类变量的单元值小于5，则使用计数和百分比对其进行报告，并使用X2检验或Fisher精确检验对其进行比较。
研究人员在随机分组和对单个终点进行分析时，开始对患者进行随访，并持续至死亡、失访、移民或随机分组后的第5年(以先发生者为准)。使用5年Kaplan-Meier估计和基于Cox回归分析的得到的95%CI和HR对临床随访进行报告。根据以下分层变量对模型进行了调整：性别、冠状动脉左主干远端分叉病变和糖尿病。
如果PCI不在非劣效性范围内，则进行CABG对比PC的优效性分析。双侧P0.05具有统计学意义。研究人员对MACCE进行了0-1年和1-5年的landmark分析。研究人员根据核心实验室SYNTAX评分将MACCE的累积发生率分为三级(低,≤22；中,23-32；或高,≥33)，并使用Kaplan-Meier曲线，Kaplan-Meier估计值，风险比和95%置信区间对其进行表示。
研究人员也根据第一代或新一代药物洗脱支架的使用情况进行了分层分析。对年龄，性别，,身体质量指数，糖尿病，需要治疗的病变数量，急性冠状动脉综合征的临床表现以及冠状动脉左主干远端分叉进行了探索性的亚组分析，并使用交互测试的HR，95%C对结果进行表示。
结果
在年12月98至年1月21日期间，研究人员在i36个中心纳入了例患者，并将其随机分配PCI组(n=)或CABG组(n=)。当达到预定的患者人数时，则停止患者纳入。共有17例患者失访，每组有例患者被纳入了该分析(图1)。研究人员对患者进行了5年的随访，结果显示，包括死亡在内，所有患者均完成了4年的随访，而且例患者中的例(占92%)完成了
5年的随访(最后一例患者的最终随访日期为年2月；91例[8%患者未完成5年的随访)。在第4年时,PC1组例患者中的例(99%)和CABG组例患者中的例(99%)完成了随访，在第5年时，PCI组例患者中的例(98%)和CABG组例患者中的例(99%)完成了随访。总的可用随访时间为0年中的年(占计划研究随访时间的98.3%)，将死亡定义为完全随访。
图1.为本研究的筛选,随机化和随访流程。
研究共纳入例患者并将其随机分配至PCl组(n=)和CABG组(n=)，共有17例患者失访，研究人员对每组的例患者进行了意向性分析，并进行了5年的随访。若将死亡定义为完全随访，则结果显示，所有患者均完成了4年的随访，例患者中的例(92%)完成了5年的随访，而其中91例（8%)患者未完成5年的随访。在第4年时，PCI组例患者中的例(99%)和CABG组例患者中的例(99%)完成了随访，在第5年时，PCI组例患者中的例(98%)和CABG组例患者中的例(99%)完成了随访。
总而言之,PCI组和CABG组的中位年龄分别为66.2岁(QR9.9)和66.2(QR9.9)岁；两组分别有例(20%)和例(24%)患者为女性；分别有94例(16%)和90例(15%)患者患有糖尿病。PCI组的例(82%)患者和CABG组的例(83%)患者血运重建的临床指征为稳定型心绞痛。PCl组的例(81%)和CABG组的例(81%)发生了冠状动脉左主干狭窄。
5年后，PCI组和CABG组意向性分析的MACCE发生率的Kaplan-Meier估计值分别为28%(例)和19%(例)。HR为1.58(95%CI1.24-2.01)，超过了非劣效性界限(1.35)，CABG组在主要复合终点方面优于PCI组(p=0.)(图2)，MACCE0-1年的landmark分析的HR%1.08(95%С?0.71-1.64)；而1-5年的HR为1.90(95%CI为1.41-2.56；附录11)。
图2.为意向性分析随机分组后5年内临床结局的Kaplan-Meier曲线，共分为5部分，各部分所代表的临床结局分为：a.主要不良心脑血管事件（MACCE）；b.全因死亡；c.自发性心肌梗死；d.再次血运重建；e.卒中。其中红色带包PCI组，蓝色代表CABG组。
由图2a可见：PC1组和CABG组的MACCE发生率的分别为28.4%和19.0%，HR为1.58，p=0.，超过了非劣效性界限(1.35)，因此可以说明CABG组在主要复合终点方面优于PCI组，且结果具有统计学意义。
由图2b可见，PCI组和CABG组的全因死亡率分别为9.4%和8.7%，HR为1.08，p=0.68，但结果不具有统计学意义。
由图2c可见：PCI组和CABG组的自发性心肌梗死的发生率的分别为7.6%和2.7%，HR为2.99，p=0.，因此可以说明CABG组在自发性心肌梗死方面优于PCI组，且结果具有统计学意义。
由图2d可见：PCI组和CABG组的再次血运重建的发生率的分别为17.1%和10.2%，HR为1.7，p=0.，因此可以说明CABG组在再次血运重建方面优于PCI组，且结果具有统计学意义。
由图2e可见：PCl组和CABG组的卒中发生率的分别为3.8%和2.2%，HR为1.75，p=0.11，但结果不具有统计学意义。
总之，CABG组在主要复合终点、自发性心肌梗死再次血运重建方面优于PCl组。
PCI组和CABG组术后的全因死亡率的估计值分别为9%和9%(HR1.08[95%C10.74-1.59]；p=0.68)。两组术后的非手术性心肌梗死发生率的估计值分别为8%和3%(HR2.99[95%CI1.66-5.39]；p=0.)。PCI组和CABG组术后的总重复血运重建发生率的估计值分别为17%和10%(HR1.73[95%CI1.25--2.40]；p=0.)。PCI组和CABG组术后的卒中率的估计值分别为4%和2%（HR1.75[95%CI0.86-3.55]；p=0.11)(图2，表)。
PCI组和CABG组术后的左主干重复血运重建发生率的估计值分别为10%和7%(HR1.39[95%CI0.93-2.09]；p=0.14)，两组新生靶病变再次血运重建发生率估计值分别7%和3%(HR2.66[95%CI1.47-4.81]；p=0.；表)。在5年的随访中，PCI组和CABG组的纽约心脏协会分级为分别为Ⅰ：51%和47%；Ⅱ：41%和41%；Ⅲ：7%和11%；Ⅳ：1%和1%(p=0.)，在5年的随访中,PCI组和CABG组的加拿大心血管学会分级分别为0：37%和42%；1：43%和40%；2：16%和15%；3：4%和3%；4：1%和1%。
PCI组例患者中的16例(5%)和CABG组例患者中的16例(7%)发生了非自发性心肌梗死(p=0.52)；在30天内，PCI组例患者中的1例(1%)和CABG组例患者中的23例(4%)因出血再次手术(p0.)；PCI组例患者中的0例(0%)和CABG组例患者中的中3例(4%)因胸骨感染行手术治疗(p=0.25)；PCl组例患者中的13例(2%)和CABG组例患者中的中的例(26%)进行了输血治疗(p0.)；PCI组和CABG组介入治疗的住院时间分别为2天(IQR1-4)和9天(7-13；p0)。
该表位根据性别、LMCA分叉病变和糖尿病调整的随机分组5年后PCI组和CABG组临床结局的比较结果。
两组的MACCE发生率分别为28%和19%，自发性心肌梗死的发生率分别为8%和3%，总再次血运重建的发生率分别为17%和10%，新生靶病变再次血运重建的发生率分别为7%和3%，且这些结果均具有统计学意义。说明CABG组在主要复合终点、自发性心肌梗死、再次血运重建、新生靶病变再次血运重建等方面优于PCI组。
在低SYNTAX评分亚组(1-22分；占研究人群的52%)中，PCI组和CABG组5年内MACCE的Kaplan-Meier估计值分别为27%和14%(HR2.05[95%CI1.41-2.98]；图3)。在中SYNTAX评分亚组(评分23-32；占研究人群的40%)中，PCI组和CABG组5年内MACCE的Kaplan-Meier估计值分别为30%和25%(HR1.24[95%CI0.87-1.77])。在高SYNTAX评分亚组(≥33分；占研究人群的9%)中,PCI组和CABG组5年内MACCE的Kaplan-Meier估计值分别为3%和25%(HR1.41[95%CI0.68-2.93])。
PCI组和CABG组的亚组比较结果详见图4。研究人员发现各亚组间无显著相关性。PCI组患者使用第一代药物洗脱支架（例患者中46例）或新一代药物洗脱支架（例患者中例）治疗冠状动脉左主干的临床结果如下：46例患者中有13例（28%），例患者中例（27%）发生MACCE；46例患者中有3例（7%），例患者中有39例（7%）发生自发性心肌梗死；46例中患者有4例（9%)，例患者中有86例（16%）进行了再次血运重建。
图3.为SYNTAX评分亚组随机分组后5年内MACCE的Kaplan-Meier曲线，共分为3部分，各部分所代表的SYNTAX评分亚组分别为：a.低SYNTAX评分亚组（1-22分）；b.中SYNTAX评分亚组（评分23-32分）；c.高SYNTAX评分亚组（≥33分）。其中红色代表PCI组，蓝色代表CABG组。
由图3a可见：在低SYNTAX评分亚组中，PCI组和CABG组5年内MACCE的发生率分别为26.8%和13.8%，HR为2.05，p=0.，超过了非劣效性界限(1.35)，因此可以说明在低SYNTAX评分亚组中，CABG组在主要复合终点方面优于PC组,且结果具有统计学意义。
由图3b可见：在中SYNTA评分亚组中，PCI组和CABG组5年内MACCE的发生率分别为29.5%和24.9%，HR为1.24，p=0.30，结果不具有统计学意义。
由图3c可见：在高SYNTAX评分亚组中，PCI组和CABG组5年内MACCE的发生率分别为32.6%和25.1%，HR为1.41，p=0.40，结果不具有统计学意义。
图4.为PCI组和CABG组的亚组比较结果的森林图。
从图中可以看出，除是否患有急性冠脉综合征亚组及待治疗为3或4的亚组外，其余各亚组均显示CAGB组的疗效要由于PCI组，而各亚组间无显著相关性，从亚组层面证明了CAGB组对比PCI组的有效性。
讨论
目前研究已经达到了预定事件总数，因此现在可以从NOBLE实验中得出可靠的结论。经过5年的随访，PCI组并未达到非劣效性界限，而在MACCE主要终点方面，CABG优于PCI。二组的全因死亡率相似，但PCI与自发性心肌梗死和重复血运重建的发生率增加相关。
亚组分析显示，低SYNTAX分评患者并不特别适合行PCI进行治疗。除了大约10%行PCI治疗的患者使用了第一代药物洗脱支架外，NOBLE试验采用了现代治疗技术。因此，该结果可能为冠状动脉左主干病变患者进行最佳的血运重建策略提供了思路。
本次NOBLE试验的5年结果显示，在SYNTAX评分＜23的患者亚组中，PCI组术后5年的MACCE率几乎是CABG组的两倍，而评分较低患者的多支病变总发生率低于评分较高患者。
值得注意的是，纳入了先前列出的四项试验患者水平的Meta分析显示，左主干冠状动脉血运重建后，PCI组和CABG组5年的全因死亡率相似。SYNTAX试验表明，10年后，两组在冠状动脉左主干病变亚组中的死亡率仍然相似，而CABG组多支血管疾病患者的死亡率较低。
EXCEL试验的5年结果显示，CABG组术后的死亡率与NOBLE试验的结果相似(9.9%对8.7%)，而PC1组术后的死亡率高于NOBLE试验的结果(13.0%对9.4%)。但这两项试验均没有足够的功效来评估死亡，未来纳入了所有这四项试验的meta分析可能会证实，在冠状动脉左主干狭窄的血运重建中，PCI组和CABG组的死亡率相似。
在NOBLE试验中，PC组术后自发性心肌梗死和重复血运重建的发生率较高，这一点不容忽视；心肌梗死与高发病率相关，四分之一的患者通过CABG对冠状动脉左主干进行了重复血运重建。但是，在所有试验中，CABG组术后需要再次手术的次数更多，输血更多，住院时间更长，此外，除NOBLE试验外，其他试验中CABG组术后的卒中发生率更高。
因此，尽管NOBLE研究中PCI组主要终点、心肌梗死和再次血运重建的发生率更高的结果并不支持当前的临床指南，但PCI组和CABG组相似的死亡率、CABG组更高的卒中发生率(NOBLE除外)、更长的住院时间以及术后再次手术的风险，可能仍会使得可以同时选择两种治疗方式的患者更偏向于选择PCI进行治疗。本研究的结果需要心脏团队进行全面的评估，评估支架或移植的适宜性和总体手术风险，并就两种治疗相关的益处和风险与患者进行个体化讨论，并确保患者有充足的知情权。
部分因素会影响患者选择最合适的血运重建推荐方案，并且伴发多支血管病变和糖尿病的患者更应选择应CABG亚组分析显示，伴发急性冠状动脉综合征的患者在PCI和CABG术后的临床表现更相似，这与EXCEL试验和当前的建议一致。然而，该发现基于一小部分临床稳定的急性冠状动脉综合征患者。因此应当谨慎理解该推论，不应将其扩展到临床不稳定的患者。
我们发现冠状动脉左主干病狭窄与糖尿病之间无相关性，这与PCI和CABG术后个体患者死亡率的meta分析以及EXCEL试验中的糖尿病亚组分析的结果一致。然而，与非糖尿病患者相比,糖尿病患者心肌梗死的发病率更高，因此这些患者必须谨慎选择血运重建策略和最佳药物治疗。
EXCEL试验和NOBLE试验的初步报告引发了一场关于在NOBLE试验和EXCEL试验中进行的PCI手术的质量是否具有可比性的讨论。作为回应，我们单独报告了NOBLE试验3年的终点，结果显示，NOBLE试验的心肌梗死、重复血运重建和支架血栓形成的Kaplan-Meier估计值与EXCEL试验结果相似，但其死亡率在数值上低于EXCEL试验。
EXCEL试验最近五年的报告显示,EXCEL试验和NOBLE试验中PC1组术后的死亡率分别为13%和9%，这一差异可能部分是因为与NOBLE试验相比,EXCEL试验中糖尿病患者的比例较高。早期报告中的结果的差异可能由两组主要和次要终点定义及报告的随访时间之间存在差异造成，而并非由PCI的质量差异造成。
与EXCEL试验不同的是，NOBLE试验的主要复合终点包括了所有的再次血运重建，而心肌梗死的定义不包括围术期心肌梗死。在EXCEL试验和NOBLE试验中，CABG占PC1组再次血运重建量的四分之一，因此不应低估患者今后对CABG的需求的可能性。在SYNTAX试验中，重复血运重建与预后较差相关。
学术研究联合会建议将围手术期心肌梗死纳入主要复合终点和心肌梗死的通用定义中，EXCEL试验的研究人员表明,围手术期大量的心肌梗死与3年的死亡率增加相关。这一发现可能对血运重建后的临床评估标准有意义。
然而,是否将围术期心肌梗死纳入包括死亡在内的复合终点仍有争议，因为长期随访中增加的事件将包括没有死于围术期心肌梗死的患者。据我们所知，根据围术期心肌梗死的定义，尚不能确定这些患者的发病率是否更高以及是否有必要将其纳入MACCE终点。
研究人员应谨慎地概括NOBLE试验的结果。研究人员根据各参与中心冠状动脉左主干PCI偏好对其进行了选择。研究的纳入时间长，所纳入的患者不一定能反映左主干病变患者的总体情况。研究人员未纳入临床不稳定的患者。
虽然对患者进行了现代化的治疗，但少数患者使用了第一代药物洗脱支架进行治疗，且急性冠脉综合征患者主要使用氯吡格雷和阿司匹林进行治疗。研究使用的血管内成像技术不同，并且没有预定的最佳疗效标准。由于事件发生率低于预期,因此在随访的第5年而不是第2年对主要终点进行了评估。
总之，在冠状动脉左主干病变的血运重建中，与CABG组相比，PCI组5年的临床结局较差。两组的死亡率相似，但PCI组患者的自发性心肌梗死和再次血运重建的发生率较高。PCI术后结局的改善需要通过对患者进行个体化的治疗选择并优化介入治疗来实现。
1LeePH,AhnJM,ChangM,etal.Leftmaincoronaryarterydisease:seculartrendsinpatientcharacteristics,treatments,andout