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CK医学-04-13循证临诊应对l常见临床情况：老年+多年2型糖尿病+心血管疾病+肥胖**
循证临诊应对l常见临床情况l
老年+2型糖尿病+心血管疾病+肥胖
（降低2型糖尿病心血管风险的降糖药物）
编译：陈康
NEnglJMed;:-
临床要点降低2型糖尿病心血管风险的降糖药物血糖目标实现和心血管疾病危险因素全面降低分别对减少微血管和大血管糖尿病并发症很重要。
对于其他方面健康的糖尿病男性和非妊娠女性患者，大多数糖尿病专业协会建议糖化血红蛋白水平低于6.5%或7.0%。然而，血糖目标应根据其他因素(例如低血糖风险、共病情况和患者意愿)进行个体化调整。
除生活方式建议外，2型糖尿病患者的标准初始药物治疗（药物）是二甲双胍。评估心血管疾病状态和风险因素对于指导选择其他降糖治疗以降低心血管事件风险至关重要。
糖尿病伴已诊断心血管疾病患者(以及选定的心血管疾病高危患者)的治疗应包括具有已证明心血管获益的降糖药物，包括GLP-1RA或SGLT2i类的特异性药物。
对于伴射血分数降低心衰（HF）病史的2型糖尿病患者，建议使用对HF有明显获益的SGLT2i。
病例摘要
患者女，64岁，有10年2型糖尿病病史，常规健康检查。患者4年前曾患心肌梗死，且高血压和血脂异常控制良好。她的药物包括每日mg二甲双胍、氯沙坦、氢氯噻嗪、高强度阿托伐他汀和阿司匹林。她没有在家定期监测血糖水平。检查时，她的血压为/75mmHg，体重指数为33。实验室指标：
糖化血红蛋白水平为7.9%，
总胆固醇水平为mg/dL(4.0mmol/L)，
高密度脂蛋白胆固醇水平为52mg/dL(1.34mmol/L)，
甘油三酯水平为mg/dL(1.4mmol/L)，
低密度脂蛋白胆固醇水平为78mg/dL(2.0mmol/L)。
肾小球滤过率估计值为76ml/min/1.73m2体表面积，尿白蛋白与肌酐之比(白蛋白以毫克测量，肌酐以克测量)为25。
没有视网膜病或神经病。
患者听说某些治疗糖尿病的药物可以降低她患心血管疾病风险。你有什么建议？
临床问题糖尿病在全球范围内影响到4.5亿多人，全球患病率为9.3%(DiabetesResClinPract;:)。2型糖尿病占90-95%，其特征是通常在胰岛素抵抗患者中充足的胰岛素分泌进行性丧失（JClinInvest;:-94）。糖尿病的主要并发症是微血管疾病(视网膜病、神经病和肾病)和大血管疾病(冠心病、外周血管疾病和脑血管疾病)。
动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和心衰（HF）是2型糖尿病患者患病和死亡的主要原因，具有多种病理生理机制（DiabetesCare;44:Suppl1:S-S；JAmCollCardiol;76:-45；JAmCollCardiol;53:S35-S42）。糖尿病患者中ASCVD患病率是未患糖尿病者的两倍以上，且女性患冠心病的相对风险高于男性（Diabetologia;57:-51）。尽管早期研究表明糖尿病但无既往心梗史的患者死于冠心病的风险高于有既往心肌梗史的非糖尿病患者（NEnglJMed;:-34），但应知晓许多其他因素(例如年龄、性别、种族、高血压、血脂异常和吸烟)和糖尿病特异性特征(例如疾病持续时间、微血管并发症的存在和特定降糖药物的使用)影响糖尿病患者心血管风险的大小。
目前已批准多种药物用于治疗2型糖尿病患者的高血糖症。表1和表2总结了这些药物的获益和不良作用。
表1可用于治疗2型糖尿病的降糖药注射剂*
*CVD:心血管疾病，FDA:美FDA，GLP:胰高血糖素样肽，MACE:心血管疾病导致死亡，非致死性心肌梗死或非致死性卒中，MEN2:多发性内分泌肿瘤2。?糖化血红蛋白水平变化基于FDA标签中引用的临床试验报告，为减去安慰剂的糖化血红蛋白水平的降低。当药物用作单一治疗、剂量较高且基线糖化血红蛋白水平较高时，降低糖化血红蛋白水平的效果通常更好。未显示口服和固定剂量联合治疗。?艾塞那肽缓释剂、度拉糖肽和可注射semaglutide每周给药；其它GLP-1受体激动剂每日给药一次或两次。§有急性胰腺炎的上市后报告，包括致死性和非致死性胰腺炎。?FDA还批准将利拉鲁肽用于伴少一种体重相关疾病(伴或不伴糖尿病)的肥胖或超重成人的长期体重管理的适应症，剂量高于血糖管理。表2治疗2型糖尿病的口服降糖药物。*
*药物类别按批准顺序列出。食品药品监督管理局食品和药物管理局(FDA)也批准了Colesevelam和溴隐亭用于治疗2型糖尿病，但这两种药物并不常用于此适应症，因此不包括在内。CVD表示心血管疾病、DPP二肽基肽酶-4、HDL高密度脂蛋白、LDL低密度脂蛋白，以及因重大心血管不良事件(心血管疾病、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)、NYHA纽约州心脏病协会和SGLT2SGLT2导致的MACE死亡。?有急性胰腺炎的上市后报告，包括致死性和非致死性胰腺炎。如果怀疑为胰腺炎，则停用药物。?卡格列净具有FDA批准适应症，可降低2型糖尿病伴糖尿病肾病成年人患终末期肾病、肾功能恶化、心血管疾病死亡和HF住院的风险。安慰剂对照试验也显示，达格列净(主要结果)和恩格列净(次要结果)有利于减缓肾脏疾病的进展。（NEnglJMed;:-28；NEnglJMed;:5-；NEnglJMed;:-46）§在HF伴射血分数降低患者中进行的达格列净和恩格列净的安慰剂对照试验表明，这些药物与降低HF和CVD相关死亡的住院风险有关(主要结果)（NEnglJMed;:-；NEnglJMed;:-24）。在CVD或CVD高风险的患者中进行的卡格列净试验也显示出在降低HF的住院风险(次要结果)方面的获益。策略与证据评估2型糖尿病患者的心血管风险评估包括：
生活方式行为评估、
心血管风险因素的存在及其控制程度、
糖尿病药物的使用和血糖目标的实现、
共存疾病、
微血管或大血管并发症史
ASCVD、HF和慢性肾病(CKD)的风险分层。
对于有血管疾病或HF症状或体征的患者(例如劳累时的胸痛、跛行、颈动脉杂音和水肿)或非典型心脏症状(例如原因不明的呼吸困难)，应详细获得病史和进行体检，以及心脏功能评估。应强调以患者为中心的方法，在制定治疗计划方面共享决策。
ASCVD的10年风险可使用汇总队列方程进行计算（pooledcohortequations）（Circula-tion;(11):e-e）。风险估计有助于为关于预防性治疗的临床决策提供信息，但他汀类药物除外，无论糖尿病患者中ASCVD的计算风险如何，均常规推荐使用他汀类药物（DiabetesCare;44:Suppl1:S-S；Circula-tion;(11):e-e）。
治疗2型糖尿病治疗的目的是预防或延缓并发症进展，提高生活质量。包括生活方式管理和药物治疗在内的综合方法已被证明是有效的。在治疗缓解会回顾几种治疗途径，包括使用血糖目标、改变生活方式和心血管风险因素以及使用降糖药物。
血糖目标在里程碑式试验中，针对微血管和大血管结局比较了强化降糖治疗效果和非强化降糖治疗效果，这些试验为血糖目标提供了信息。在英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS33)中，名年龄在25-65岁之间的新诊断2型糖尿病患者被随机分配接受胰岛素或磺酰脲(氯磺丙脲、格列吡嗪或格列本脲)强化降糖治疗或饮食常规治疗(试验期间两组中位糖化血红蛋白水平分别为7.0%和7.9%)（Lancet;:-53）。在10年的研究随访中，与常规治疗相比，强化降糖治疗显著降低微血管并发症风险，但未降低心肌梗死(定义为非致死性或致死性心肌梗死或猝死)的风险。在随后的长期观察期间，大多数微血管并发症的风险降低方面的组间差异持续存在（NEnglJMed;:7-89），接受强化治疗的组中出现心肌梗死(15%)和糖尿病相关死亡(27%)的风险显著低于接受常规治疗的组。
随后的三项试验研究了强化降糖治疗的联合口服药物加胰岛素(如需要)与标准诊治相比，对已确诊或高危心血管疾病的长期2型糖尿病老年患者(平均年龄，≥60岁)的影响（NEnglJMed;:-59；NEnglJMed;:-39；NEnglJMed;:-72）。这些试验年限达3.5-5.6年，强化组血糖水平更接近正常(平均糖化血红蛋白6.4-6.9%)，标准治疗组糖化血红蛋白为7.0-8.4%，结果表明一些微血管并发症的发生率和进展方面，强化较标准治疗低。然而，在试验期或长期观察随访中，与标准治疗相比，强化治疗的心血管结局发生率并未显著降低（NEnglJMed;:-24；Dia-betesCare;39:-8；NEnglJMed;:-）相反，在控制糖尿病心血管风险行动(ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes，ACCORD)试验中，强化血糖水平降低(即与标准治疗相比，目标是将糖化血红蛋白水平降低到6%以下)导致试验期间死于心血管疾病和全因死亡人数增加（NEnglJMed;:-59）。因此，大多数专业协会建议男性和非妊娠女性的初始糖化血红蛋白目标值应低于6.5%或7.0%，前提是该目标值可实现且不会出现临床意义上的低血糖或其他不良影响，或者建立个体化的血糖目标值。（DiabetesCare;41:-；EndocrPract;26:-39；AnnIn-ternMed;:-76；CanJDiabe-tes;42:Suppl1:S88-S；NICEguideline[NG28].December16,），而其余关于血糖控制目标值得信息可见相关文献。
改善生活方式与心血管危险因素在新诊断糖尿病时以及整个病程中，都强调生活方式管理，心血管风险因素管理也是如此(例如肥胖、饮食、不运动、高血压、血脂异常和吸烟等因素的管理)和预防性药物的使用(例如他汀类和抗血小板药物)（DiabetesCare;44:Suppl1:S-S；Circula-tion;(11):e-e）。一项涉及超重或肥胖2型糖尿病受试者的大型随机试验表明，与通常的糖尿病教育和支持相比，强化生活方式干预促进体重减轻，可降低心血管疾病几个风险因素，但并未显著降低心血管事件的发生率（NEnglJMed;:-54）。在一项涉及2型糖尿病患者的小型试验中，强化多因素干预(改变生活方式后进行靶向心血管风险因素的药物治疗)的心血管事件风险显著低于常规治疗。
降糖药物图12型糖尿病伴已确诊心血管疾病(CVD)患者
使用降糖药物的路径
在过去的几年中发生一个重大转变，这种转变导致以往仅仅为血糖达标而使用降糖药物的方式得到拓展，更倾向于使用同时表现出心血管获益的降糖药物(即有适应症说明所述药物有用于减少CVD事件指征)用于2型糖尿病伴已诊断动脉粥样硬化CVD(ASCVD)或伴射血分数降低的HF(即NYHAII-IV级)。在大多数试验中，已确诊ASCVD定义为冠心病、脑血管病或外周血管疾病史。这些药物中部分也已证明对心血管疾病高危的2型糖尿病患者有心血管获益。在不同的临床试验中，随着影像学上亚临床血管疾病的出现，在55岁或55岁以上的患者中，已对提示高风险的因素进行了不同的定义(即冠状动脉或颈动脉或腿部动脉中的血管狭窄50%)或到60岁或更大的年龄以及CVD的附加危险因素的存在(例如高血压伴或不伴左心室肥大、血脂异常、当前吸烟、视网膜病、腹型肥胖、肾小球滤过率估计值60ml/分钟1.73m2体表面积、蛋白尿或踝臂指数0.9)。临床医生可采用不同的方法对CVD风险程度进行分层，例如将心血管风险因素的数量制成表格，或计算ASCVD的10年风险，以确定哪些患者处于高风险中。选择降糖药物时要考虑的药物本身概况和患者因素，包括：降低糖化血红蛋白水平的疗效；
低血糖的风险；
对体重、费用、给药途径和频率的影响；
副作用；
临床获益。
自20世纪90年代以来，一些降糖药物因基于其降低糖化血红蛋白(长期糖尿病并发症的替代终点)安全性和有效性，而进入临床(最初不需要心血管结局数据)。年，由FDA发起并发布一份行业指南，指出在涉及心血管结局的上市后试验中，任何被批准用于2型糖尿病的降糖药物都不能与不可接受的心血管风险水平相关（