现有的证据支持,在冠状动脉斑块形成的起始、不稳定的进展直至最后的破裂这一过程中，炎症起到了一个主要的推动作用。因此越是有明显血管炎症反应的患者，预后越差。生物标记通常被认为是一些能在血清、血浆或血液中测量出来的蛋白质或酶，这些物质的数值变化往往反映了一个潜在的疾病状态，因而拥有独立的诊断和预后价值。最近的研究显示,除了众所周知的c反应蛋白，其他炎症指标诸如：细胞因子[白介素(IL)-1,IL-6,IL-8,单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)]、可溶性黏附分子CD40配体、血清淀粉A(SAA)、髓过氧化酶(MPO)、基质金属蛋白酶(MMP)、细胞粘附分子[细胞间粘附分子(ICAM-1)、血管粘附分子1(VCAM-1)]和胎盘生长因子(PlGF)都在冠心病的发生、发展及预后中起到重要的作用。基于此，通过积极的药物预防干预此类生物标志物的变化来降低炎症带来的风险，从而使更多的患者从中获益十分重要。
炎症斑块的病理生理学生物标记物
1、炎症在动脉粥样硬化斑块的病理生理学
炎症在冠心病(CAD)中所起的作用现已被大量的文献所支持。血管细胞里的炎性细胞、炎性蛋白带来的炎性反应在动脉粥样硬化各阶段的发病机理中发挥着重要作用。这些阶段包括斑块的形成、进展、稳定、破裂以及之后的血管成形术及血管支架术[1]。大量潜在的损伤导致血管内皮的损伤，粘附因子粘附于血管内皮上[2]。单核细胞释放包括白介素-1和白介素-6等细胞因子，联合来自脂质的细胞因子调动了炎性细胞，进一步促进了LDLs的氧化和吸收，同时这些细胞因子也刺激平滑肌细胞增殖，最终形成一个类似胶原纤维帽的物质覆盖在这个炎症混合物上[3]。血管壁收到器械的损伤，伴随着大量血小板的活化，促进白细胞粘附在受损血管壁上，在炎性因子的干预与血管壁自身修复的过程中促进了血管的再狭窄以及管腔内膜的增厚[4]。因为炎症在动脉粥样硬化斑块各阶段过程中起到的中心作用，一些临床研究已将炎症因子作为潜在标记，作为心血管疾病的发生发展及预后的风险评估。
2、冠状动脉的炎症生物标记物
2.1c反应蛋白
当体内有急性炎症、细菌感染、组织的损伤时，C-反应蛋白在数小时内出现，增强白细胞的吞噬作用，调节淋巴细胞或单核/巨噬系统功能，促进巨噬细胞组织因子的生成，因此在动脉粥样硬化斑块中可检测到CRP[5]。Morrow[6]等在一项不同剂量低分子肝素治疗心肌梗塞血栓形成（TIMI）随机试验中发现，相比较存活的心绞痛和非q波心肌梗死患者，死亡患者中监测到更高的CRP水平(0.72mg/L和1.3mg/L)。
2.2细胞因子
细胞因子包括一系列涉及炎症的多效性的蛋白质，主要是白介素IL-1,IL-6,IL-10,肿瘤坏死因子-α(TNF-α),和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)[9、14、15]。IL-1和IL-6可催化反应蛋白质的产生,包括c反应蛋白。而IL-6可以增加TNF-α、MCP-1的产生，后者为证实为斑块不稳定性表达的基质金属蛋白酶[7]。
有研究表示，在健康男性中IL-6水平的升高与未来心肌梗死风险的增加独立于CRP。在最近的一个病例对照研究中,将例患者分为临床稳定的ACS患者(第一组)和临床稳定的心绞痛患者(第二组),研究发现第一组的IL-6中位数水平显著高于第二组(P0.05)，这也为IL-6提示预后提供了证据[8]。
TNF-α涉及到心肌功能障碍和急性冠脉事件后重构，在CARE研究中，心梗后的反复冠状动脉事件，与对照组相比，往往伴随着更高的水平的TNF-α[9]。
MCP-1是一个单核细胞趋化因子,它在激活单核细胞并促进它们在动脉内膜的附着和加速动脉粥样硬化的进程方面有重要作用，同时MCP-1可作为冠状动脉造影的评估，在测量冠状动脉血液不稳定性心绞痛患者的MCP-1水平后证明，MCP-1的水平和冠状动脉粥样硬化的程度呈相关性[10]。在Orbofiban的不稳定冠脉综合征患者试验中(OPUS)-TIMI，即使规避了一些熟知的危险因素，如测量的MCP-1的水平超过正常的75%(pg/mL)，仍会大大增加再次心梗及死亡的风险[11]。然而，尽管MCP-1是一个很有前途的生物标志物，还需要进一步研究,以评价其临床效用。
2.3可溶性黏附分子CD40配体
可溶性CD40配体(sCD40L)是一种炎症标志物,可以促进动脉粥样硬化和斑块不稳定性。在CAPTURE试验中,患者sCD40L升高(5g/L)在6个月的死亡或非致死性心肌梗死风险增加，sCD40L提供了独立于肌钙蛋白I和CRP的预后能力[12]。
2.4血清淀粉样蛋白(SerumamyloidA,SAA)
血清淀粉样蛋白A(SAA),如c反应蛋白,是一种急性期蛋白。在一个substudyTIMI的研究中,升高的SAA水平预测了ACS后14天患者死亡风险的增加[6]。在女性的缺血综合症评估研究中(WISE)中，升高的SAA值与血管造影缺血的严重程度和3年CAD心血管事件风险呈正相关[13]。然而,在形成血栓的因素和复发性冠状动脉事件的研究中，结果是不相似的，他们得出的心肌梗死后2个月的SAA含量结果并不提示SAA水平与超过2年的心血管事件风险有显著关联[14]。
2.5细胞粘附分子(CAM-1)
在动脉粥样硬化的早期阶段，可溶CAMs从细胞表层脱落并起到细胞活化作用。Hollander等人认为，当血小板破裂/血小板聚集发生在心肌局部缺血之前，相比较于心脏指标，血小板聚集指标可更早发现ACS。Mulvihill等研究表明在胸部开始疼痛的10小时内，CAMs等级提高并在6个月内保持上升态势，CAMs的炎症刺激诱发症状能长时间维持并逐渐趋向于一个平稳值[15]。总而言之，在预测病人病情发展情况中，CAMs的作用是有限的，我们还需要对二级预防进行更多的研究。
2.6髓过氧化酶
髓过氧化酶(MPO)是一种血红素蛋白，由激活的中性粒细胞、单核细胞和组织巨噬细胞产生，它可以催化低密度脂蛋白的变性，后者的变化是动脉粥样硬化的一个重要步骤。
2.7基质金属蛋白酶
基质金属蛋白酶是一种内蛋白酶，主要负责调整细胞外基质。定位在斑块,有胶原酶和明胶酶活动,参与血管重塑和斑块不稳定的过程。目前尚没有明确的证据证明MMPs与心血管疾病的预后之间存在关联，但在ACS病人的外周血内往往能检测到升高的MMPs-1、MMPs-2、MMPs-9[16]。
2.8胎盘生长因子
胎盘生长因子(PlGF)是血小板衍生源蛋白质的一种，有着类似于单核细胞诱导功能，参与调节血管内皮的生长[17]。PlGF在循环中很稳定,可以标记斑块的不稳定性、心肌缺血，对ACS患者的预后提供证据。
3.小结
随着国内外医学科技技术的不断发展，对动脉粥样硬化病理学的研究，特别是炎症在动脉粥样硬化性血管疾病发生和发展中的重要作用的研究日益进步。炎症生物标志物在高危心血管疾病及已经确认的冠心病中有重要的预后价值；同时，相较于传统危险因素的估计，炎症生物标志物可以更精准的用于评估看似健康没有已知的CAD的患者；最后,它们可能有助于预防性治疗使更多人受益。直到现在,哪个生物标志物数据更适合临床诊断或判断预后仍是各家说法，但合理的充分的利用这些标志物为我们的临床服务，为患者服务才是我们今后工作的目标及努力方向。
参考文献
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[4]DeServiS,MazzoneA,RicevutiG,FioravantiA,BramucciE,AngoliL,StefanoG,SpecchiaG.Granulocyteactivationaftercoronaryangioplastyinhumans.Circulation;82:-6.
[5]IkonomidisI,AndreottiF,EconomouE,StefanadisC,ToutouzasP,NihoyannopoulosP.Increasedproin?ammatorycytokinesinpatientswithchronicstableanginaandtheirreductionbyaspirin.Circulation;:-8.
[6]MorrowDA,RifaiN,AntmanEM,WeinerDL,McCabeCH,CannonCP,BraunwaldE.C-reactiveproteinisapotentpredictorofmortalityindependentlyofandin