薛桐蒋志敬隋坤鹏王海燕孙一丹曲辉（哈尔滨医院第二儿内科）
［中国医师进修杂志，，44（7）：-.］
川崎病（Kawasakidisease，KD）是一种好发于5岁以下儿童的急性全身性血管炎性疾病，临床上又称之为皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneouslymphnodesyndrome，MCLS），其主要病理改变是系统性血管炎，以冠状动脉病变最为严重，已成为儿童获得性心脏病的主要病因之一[1]。在未接受治疗的KD患儿中，有20%～25%的患儿会发生冠状动脉损害（coronaryarterylesions，CAL），经标准治疗后仍有3%～5%的患儿发生CAL，CAL继续发展可导致冠状动脉慢性完全闭塞（chronictotalocclusion，CTO），CTO冠状动脉疾病领域里的重点和难点，预后差[2-3]。因此，KD治疗中CAL的治疗成为值得
IVIG联合阿司匹林口服是KD的初始标准治疗方法[4]，但发现有10%～20%的KD患儿首次接受IVIG治疗后仍持续发热或退热后再次发热，被称为IVIG无反应型KD[2,5]。虽未发现IVIG无反应型KD与CAL的线性关系，但有学者发现IVIG无反应型KD患儿比初始IVIG敏感的KD患儿更容易发生CAL[6]，因此，IVIG无反应型KD的有效治疗对减少KD患儿CAL的发生至关重要。
1.IVIG再次追加治疗：丙种球蛋白是一种抗体含量丰富的免疫球蛋白，目前多应用于被动免疫治疗[7]。IVIG治疗KD的机制可能包括：中和抗原和超抗原，抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α），中和自身抗体，抑制炎性细胞因子的释放以及调节B细胞和T细胞的功能[8]。对于首次IVIG治疗无反应的KD患儿，大多数学者主张IVIG追加治疗[9]。杜忠东等[10]研究发现，对IVIG无反应型KD患儿，接受2g/kgIVIG追加治疗较1g/kgIVIG追加治疗能更快地控制体温，加快患儿恢复。也有学者发现，大剂量IVIG（2g/kg）继续治疗比小剂量IVIG（1g/kg）继续治疗能更好地改善临床症状[11]。Teraguchi等[12]发现再次输注大剂量IVIG可使2/3患儿的临床症状及实验室指标得到明显改善。
2.糖皮质激素：基质金属蛋白酶（MMP）-9是MMP家族成员之一，可降解胶原酶和弹性蛋白酶，帮助中性粒细胞和单核巨噬细胞等向血管壁深层浸润，损伤血管壁细胞，一旦血管内皮损伤，内皮下会聚集脂质、血小板等物质，进而形成血栓，甚至伴有钙质的沉积造成血管钙化，导致动脉管壁增厚、管腔狭窄，基质金属蛋白酶抑制因子-1（TIMP-1）是MMP-9的抑制剂，正常情况下，TIMP-1严格控制MMP-9的分泌，在KD急性期，TIMP-1水平下降，失去对MMP-9分泌的控制，MMP-9被大量诱导产生[13-16]。糖皮质激素具有抗炎作用，还可以诱导TIMP-1的产生，所以糖皮质激素在KD的治疗中具有积极作用[17]。有研究表明大剂量糖皮质激素冲击治疗会增加血栓形成的风险，但小剂量糖皮质激素短时间治疗并不会增加血栓形成的风险，而且会降低冠状动脉扩张发生率，改善预后[18-19]。杨珊和贾文[19]也发现对于IVIG无反应型KD患儿，小剂量甲基泼尼松龙联合IVIG治疗相对于单独应用IVIG治疗，能更有效地控制炎性反应、改善临床症状、缩短病程及减少CAL的发生。Yang等[20]发现，对于IVIG无反应型KD患儿，糖皮质激素治疗相对于IVIG追加治疗能更有效地控制体温。
3.其他治疗：英夫利昔单抗是TNF-α抑制剂，年首次被用于IVIG无反应型KD的治疗[21]。近年来，随着临床研究的进展，英夫利昔单抗用于KD治疗的有效性及安全性得到证实，可作为IVIG无反应型KD治疗的备选药物[22]。还有一些处于探索阶段的治疗，包括白细胞介素-1受体拮抗剂、环孢素、甲氨蝶呤、阿托伐他汀、环磷酰胺、血浆置换等有希望成为IVIG无反应型KD的有效治疗方案，期待更大样本量的临床研究证实这些治疗的安全性及有效性[23]。
二、KD合并CAL的药物治疗
1.抗血小板治疗：所有KD患儿均需要抗血小板治疗，抗血小板治疗是KD治疗的基础[24]。无冠状动脉合并症（冠状动脉病变Ⅰ级）及急性期后冠状动脉病变恢复正常（冠状动脉病变Ⅱ级）的患儿建议应用抗血小板药物3个月；持续合并冠状动脉扩张或冠状动脉瘤（冠状动脉病变Ⅲ级）的患儿，应持续服用低剂量的抗血小板聚集药物，且须服用两种抗血小板药物[25]。（1）阿司匹林：阿司匹林在KD急性期与IVIG联合使用可以发挥抗炎作用，在亚急性期具有抗血小板聚集的作用[8]。使用剂量各国之间存在差异：美国推荐80～mg/（kg·d），日本、西欧及我国推荐30～50mg/（kg·d），2～3次/d，退热后3d或病程达14d后逐渐减量，2周左右减至3～5mg/（kg·d），继续服用6～8周，伴有CAL的患儿，需延长口服阿司匹林至冠状动脉恢复正常[26-28]。长期接受阿司匹林治疗的KD患儿如果感染流感病*或水痘病*，则有患上瑞氏综合征的风险。因此，在这种情况下，建议使用其他抗血小板药物代替阿司匹林[8]。（2）氯吡格雷：氯吡格雷需要通过肝脏代谢才能形成活性代谢产物，该代谢产物不可逆地阻断血小板P2Y12受体并抑制血小板聚集，常与阿司匹林联合使用[29]。孔慧君和郭旭丽[30]发现对IVIG无反应型KD患儿，阿司匹林联合氯吡格雷治疗在抑制血小板聚集，拮抗机体炎性反应，降低CAL发生率，安全性等方面均优于单用阿司匹林治疗。也有学者发现，将小剂量阿司匹林联合氯吡格雷治疗应用到KD合并冠状动脉瘤患儿的抗血栓治疗中是安全有效的[31]。（3）双嘧达莫：双嘧达莫可以改善血小板聚集，减少血栓的形成，还能扩张血管，降低冠状动脉的血流阻力，通过增加心肌供血改善心脏功能[32]。临床推荐使用剂量为2～5mg/（kg·d），每天3次服用[2]，但12岁以下儿童应用双嘧达莫的安全性还未完全确定，所以临床应用时应掌握适当的用药剂量，注意不良反应的发生。焦爱萍等[32]将KD患儿分为观察组和对照组，对照组给予IVIG联合阿司匹林治疗，观察组在对照组基础上加用双嘧达莫口服治疗，发现观察组临床症状改善更快，冠状动脉病变发生率更低，抗血小板聚集效果更好。
2.抗凝治疗：抗凝治疗在KD治疗中至关重要，正确的抗凝治疗可以显著降低KD患儿冠状动脉闭塞的发生率。有下列一项者，应给予抗凝治疗：冠状动脉病变严重程度Ⅳ级（含巨大冠状动脉瘤）、Ⅴ级者；有急性心肌梗死发作病史;冠状动脉急剧扩张并血栓样回声者[23]。（1）华法林：华法林是一种双香豆素类抗凝药物，临床应用时需要通过国际标准化比值（INR）和凝血酶原时间（PT）来监测用药安全性和有效性[33]。口服华法林可以改善KD合并巨大冠状动脉瘤患儿的长期预后[34]。目前比较推荐的华法林使用剂量为0.05～0.12mg/（kg·d），每天1次，根据患儿病情调整华法林的具体剂量，维持INR在1.5～2.5[2]。最近国外一项研究发现，患儿华法林的需要剂量受维生素K环氧合酶还原酶1（VKORC1）基因型的影响，但是这一结论仍需更多的研究来印证[35]。彭昭娴等[36]将确诊为KD并多发中型冠状动脉瘤及巨大冠状动脉瘤的患儿分为试验组和对照组，试验组患儿给予阿司匹林联合华法林治疗，对照组患儿给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗，发现试验组能更有效地减少血栓形成、促进冠状动脉瘤数目减少及内径回缩，同时也具有较高的安全性。（2）低分子肝素：低分子肝素是肝素的改良，是通过用不同的化学或酶促方法裂解肝素获得的，可以促进纤维蛋白的溶解，抑制凝血酶并且协助溶栓[37-38]。常用剂量分为预防剂量和治疗剂量，而且还与年龄相关，但都是每日2次皮下注射，年龄＜12个月：治疗剂量3mg/（kg·d），预防剂量1.5mg/（kg·d）；年龄＞12个月：治疗剂量2mg/（kg·d），预防剂量1mg/（kg·d）[2]。
3.溶栓治疗：KD患儿并发冠状动脉瘤者容易形成冠状动脉血栓，不及时治疗可发展为冠状动脉狭窄、心肌梗死、猝死等。建议在血栓形成12h内或合并急性冠状动脉阻塞时进行溶栓治疗[39]，溶栓治疗时应维持INR在2.0～3.0，活化部分凝血活酶时间（APTT）＜60s[40]。尿激酶是常用的溶栓药，通过将纤溶酶原转变为纤溶酶激活纤溶系统，发挥溶栓功能[41]。我国及美国心脏学会推荐使用剂量为U/kg，于10min内静脉滴注，持续静脉滴注时推荐剂量为U/（kg·h）；日本指南推荐剂量为（1～1.6）×U/kg，于30～60min静脉滴注（最大剂量为96×U）或者0.4×U/kg于10min内冠状动脉内应用[36]。其他可用于溶栓的药物还包括组织型纤溶酶原激活剂、链激酶等[2]。
4.其他治疗：近年来KD患儿合并心律失常常有报道，可能与炎性反应影响心脏的传导系统有关，常见的治疗药物有普罗帕酮、美托洛尔等，在临床治疗中均取得满意的治疗效果且具有较高的安全性[42]。
三、KD合并CAL的非药物治疗
1.冠状动脉血运重建：当KD患儿合并冠状动脉阻塞时需要进行血运重建治疗，血运重建治疗包括外科冠状动脉搭桥术和经皮冠状动脉介入治疗。经皮冠状动脉介入治疗在一些青少年和成年人中是有效的，但是在儿童中受到血管直径和严重冠状动脉钙化的限制，因此，KD患儿并发严重冠状动脉阻塞时，冠状动脉搭桥术是较好的治疗方法[40，43]。冠状动脉搭桥术是使用自体动脉或者静脉作为桥血管，连接狭窄冠状动脉远端和主动脉，让血液绕过冠状动脉狭窄部位到达缺血的心肌以改善心肌血液供应[44]，年首次被应用于KD合并阻塞性冠状动脉病变患儿的治疗中[45]，使得这类患儿预后显著改善。冠状动脉搭桥术在较小年龄患儿中具有较好的安全性，但是也会增加手术的难度，所以原则上年龄较小患儿应在正规抗凝治疗下密切随访，推迟手术年龄以增加手术安全性[46]，如果有严重心肌缺血，也可在1～2岁时进行手术[47]。
2.其他治疗：其他治疗包括冠状动脉内支架植入术、经皮腔内冠状动脉旋切术、血栓摘除术、内膜剥脱术、部分瘤壁切除/瘤体成形术等。KD合并严重的心力衰竭、恶性心律失常、不能进行导管介入或冠状动脉旁路移植手术的冠状动脉病变患儿可进行心脏移植治疗[48]，但目前报道较少，缺乏系统性分析远期疗效的相关研究。
CAL是KD最严重的并发症，也是KD的致死因素，严重影响KD的预后。所以，CAL的治疗是KD治疗的重中之重。目前KD合并CAL的治疗包括内科药物治疗、外科治疗和介入治疗，已经取得满意的治疗效果，但希望临床研究发现更多、更有效的治疗方法，更好地改善此类患儿的预后。
参考文献（略）
《中国医师进修杂志》