本文原载于国际呼吸杂志,,40(03):-.DOI:10./cma.j.issn.-X..03.
RDS于年首次由Ashbaugh等[1]描述后，尽管为改善ARDS预后投入了大量的研究，对ARDS病理生理认识有了实质性进步，但ARDS病死率仍在40%左右[2]。除了在肺保护通气策略中辅助使用肌松剂能降低ARDS死亡率外，其他药物均显示阴性结果[3,4]。Katzenstein等[5]于年首次描述了弥漫性肺泡损伤(diffusealveolardamage，DAD)一词。目前DAD被认为是ARDS的典型病理特征，包括透明膜、间质水肿、细胞坏死、增生或纤维化，但ARDS和DAD间的相关性尚不清楚。根据组织病理，ARDS分为DAD-ARDS和非DAD-ARDS。DAD-ARDS的病因、分子机制、病理生理和药物治疗可能不同于非DAD-ARDS。
本文主要从以下几方面探讨ARDS与DAD的关系及其临床意义：(1)符合柏林ARDS定义的患者大约一半存在DAD；(2)ARDS伴DAD组织学损伤的时间顺序；(3)ARDS患者可能存在DAD的预测因素；(4)DAD-ARDS和非DAD-ARDS患者是否有不同的临床结局；(5)如何早期识别存在DAD的ARDS患者；(6)ARDS治疗策略的改变。
1 符合柏林ARDS定义的患者大约一半存在DAD
尽管DAD是ARDS的典型病理特征，但并不是所有符合柏林ARDS定义的患者都观察到DAD，只有大约一半的患者被证实有DAD。如一项meta分析发现，DAD仅出现在48%的患者中[6]，而另一项研究中有59%的患者存在DAD[7]。另一半非DAD-ARDS患者病理异质性明显，见于多种原因，如特发性肺纤维化、肺炎、肺癌、肺泡出血、机化性肺炎、药物反应等，其中一些疾病具有明确有效的治疗方法(例如肺炎、肺栓塞等)[8,9]。DAD与ARDS的严重程度有显著的相关性，DAD更易见于重度ARDS，而非轻、中度ARDS[10,11]。其次，DAD在ARDS持续时间超过3d的患者中更常见[10]，这可能与透明膜的形成需要2～3d有关[5]，而ARDS的病因对DAD发生率没有影响[10]。
另外，也不是所有病理存在DAD的患者都符合ARDS诊断标准，弥漫性间质性肺疾病、肺泡出血、心源性肺水肿、肺转移癌、药物反应、急性间质性肺炎等也可出现DAD。
用DAD作为诊断标准，柏林定义诊断ARDS敏感度高，特异度差。Guerin等[11]对开胸肺活检(openlungbiopsy，OLB)的例患者研究发现，柏林定义诊断ARDS的敏感度和特异度分别为0.58(0.46～0.69)和0.73(0.54～0.88)。Thille等[10]对例尸检研究发现，柏林定义诊断ARDS的敏感度为89%，特异度为63%。
2 ARDS伴DAD患者组织损伤的时间顺序
DAD是ARDS的典型病理特征，是一个动态过程和对损害的非特异反应。DAD的病理过程可分为3个阶段：急性渗出期、增殖期和纤维化期[5,12]，这3个阶段常重叠存在，与时间相关，而与病因无关[13]。渗出阶段发生在ARDS发病后第1周，主要表现为毛细血管充血、肺间质和肺泡水肿。透明膜作为DAD的典型特征，大约损伤2d后出现，5d后达到高峰[14]。第二阶段增殖期发生在损伤后1～2周，标志细胞强烈增殖、修复，特别是Ⅱ型肺泡上皮细胞和成纤维细胞沿着肺泡壁弥漫性增生、肉芽组织形成，在病程2周或3周后达到最高峰，如果肺损伤持续存在，进入纤维化期[5,13]。
Thille等[13]研究表明：(1)在发病第1周内，渗出性改变占主导地位，肺纤维化罕见(4%)。在发病第3周之后，所有患者都出现了增殖性改变，其中2/3患者出现了纤维化。(2)在病程1周的患者中，有增殖性改变的患者(44例)ARDS持续时间比仅发生渗出性改变的患者(38例)长[5(4～6)d比3(2～4)d，P0.]。(3)肺内源性与肺外源性ARDS患者病程相似[8(5～15)d比7(4～13)d，P＝0.87]。经1周病程后，肺内源性ARDS患者纤维化发生率为51%(19/37)，而肺外源性为20%(8/40)(P＝0.)，这可能与肺内源性ARDS直接损伤肺泡上皮细胞，而肺外源性间接损伤血管内皮有关。(4)ARDS的严重程度与纤维化没有直接关系，ARDS的严重程度并不影响纤维化的发生。
因此，激素、间充质干细胞、抗纤维增生药物等对炎症或/和纤维化有潜在的治疗作用，应在ARDS发病后第1周应用，可能只在早期急性渗出阶段通过减轻炎症反应而有效[15]，超过2周当已出现纤维化后，可能是无效，甚至有害[16]。
3 ARDS患者可能存在DAD的预测因素
Thille等[17]的尸检研究表明，ARDS持续时间3d、重度低氧血症、高动态驱动压及胸部影像严重程度为预测可能存在DAD的临床参数，氧合指数≤mmHg(1mmHg＝0.kPa)和4个象限内有弥漫性实变阴影患者中，2/3存在DAD。当OLB因多种因素无法实施时，临床参数因易在床旁评估，可一定程度上帮助临床医师预测DAD存在的可能性。
但近期有学者基于大量OLB数据研究[18]得出与Thille等[17]不同的结论。他们的研究结果表明：DAD可以增加死亡率，但通过临床参数无法预测DAD。不过他们研究发现，有害因素(冠状动脉缺血和呼气末正压通气)影响ARDS生存者出现DAD的概率。冠状动脉缺血与DAD之间的关系以前从未有过报道，它可能是一种未知的潜在机制，有待进一步研究。上述矛盾的结果可能是研究设计上的差异所致(尸检研究和生存者OLB)。
4 DAD-ARDS和非DAD-ARDS患者是否有不同的临床结局
一项meta分析发现，与非DAD-ARDS患者相比，DAD-ARDS患者死亡率显著增高[6]。Kao等[19]对例行OLB的ARDS患者研究发现DAD是死亡的独立危险因素。Guerin等[11]发现与非DAD组相比，DAD组患者的死亡率高出10%，支持DAD对ARDS患者预后有影响。
与非DAD-ARDS患者相比，DAD-ARDS患者氧合指数低、动态呼吸系统顺应性下降、高气道平台压、高SOFA评分和国际标准化比值，更易死于难治性低氧血症，而非休克[20]，无DAD的患者中，难治性休克是主要的死因，占55%，难治性低氧血症占5%。同时研究发现[20]，有DAD的患者死于难治性低氧血症可能性是无DAD患者的5倍，无DAD的患者死于休克的可能性是有DAD的2倍。
5 如何早期识别存在DAD的ARDS患者
尽管Libby等[21]的meta分析表明，在例ARDS患者中，虽然OLB是DAD诊断的金标准，因并发症致患者死亡罕见，但依然受到诸多限制而不能广泛实施。有研究证据(动物模型及ARDS患者)支持DAD和气道病变之间存在相关性，但DAD-ARDS气道改变为非特异，与非DAD-ARDS组缺乏对照研究，需要进一步研究去证实[22]。相对OLB，冷冻经支气管肺活检技术侵袭性小，DAD-ARDS气道病理更易获得且安全，可在床旁快速分析，为诊断ARDS患者气道病理和发现新的DAD生物标记物和治疗靶点提供可能，但目前还没有研究将冷冻经支气管肺活检技术应用于ARDS患者[22]。
DAD生物标志物应具有高准确性、可反映DAD的演变阶段、对特定的治疗有提示价值。早期研究表明[23]，前胶原蛋白Ⅲ可能与ARDS纤维-增殖阶段相关，但这些研究都是初步的，有待进一步研究验证。正电子发射断层扫描诊断DAD的可能性很大，但主要问题是缺乏识别DAD特有的放射性示踪剂，有研究提示标记凋亡细胞的膜联蛋白AnnexinⅤ可能是一种放射性示踪剂，但凋亡并不是DAD特有，有待进一步研究[24]。遗憾的是这2种方法临床上都没有达到可用来识别DAD。
另外，肺部炎症是ARDS患者的常见病理改变，因此区别ARDS患者肺炎与DAD在临床和病理生理上的差异，对于生物标志物的研究和发现新疗法具有重要意义[25]。把ARDS患者分为直接损伤组(肺炎、误吸、肺挫伤等)和间接损伤组(肺外脓*症、输血等)，结果发现前者的血浆表面活性物质D、晚期糖基化终末产物受体(反映上皮细胞损伤的生物标志物)明显高于后者，而促血管生成素2、血管性血友病因子(反映内皮细胞损伤的生物标志物)明显低于后者[26]。
6 ARDS治疗策略的改变
近10年研究发现DAD发生率在使用肺保护策略后下降了，这提示呼吸机相关肺损伤可使DAD增加，采用肺保护性通气策略可降低DAD发生率[4,10]。可是，除了神经肌肉阻滞剂外，其他药物均没有改善ARDS预后[4]。DAD代表了ARDS患者中一个特定的临床-病理群体，代表同质性的一种ARDS表型[11,19]，DAD-ARDS的病因、分子机制、病理生理、药物治疗和预后可能不同于非DAD-ARDS。将来临床试验设计、生物标志物研发及针对DAD实行精准治疗、研究应集中在这类高死亡率的DAD-ARDS患者上，这对于改善ARDS临床结局和预后有重要意义。
7 总结和展望
DAD是ARDS的典型病理特征，但并不是所有ARDS患者都有DAD，也不是所有DAD患者都符合ARDS诊断标准。DAD-ARDS患者预后比非DAD-ARDS患者更差，死亡率更高。研发生物标志物或者影像技术等非侵袭性方法早期识别、诊断DAD-ARDS至关重要。临床医师仍需进一步研究DAD对ARDS预后的影响。另外，是否需要修改ARDS临床定义？是否需要对DAD-ARDS一组临床-病理同质性群体进行个体化治疗？这都是临床急需解决的重要课题。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
参考文献
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