中国实用内科杂志
实至名归用者为尚
来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）
作者：郑可，李雪梅
作者单位：医院肾内科
本文刊登于《中国实用内科杂志》年第40卷第11期专题笔谈栏目DOI：10./j.nk106引用本文：郑可,李雪梅.慢性肾脏病贫血与心血管疾病[J].中国实用内科杂志,,40(11):-.
李雪梅，主任医师、教授、博士生导师，中国医学科学院医院肾内科主任。兼任中华医学会肾脏病分会副主任委员，中国肾脏病联盟副主席，医院管理学会血液净化分会副主委，中国生物医学工程学会人工器官分会副主委；卫健委肾脏病能力建设和继续教育委员会副主任委员，中国非公立医疗机构协会肾脏病透析专业委员会副主委，北京医学会肾脏病分会主任委员，北京医学会生物医学工程分会副主委，中国医师协会内科医师分会及肾脏医师分会常委。《中华肾脏病学杂志》等多家期刊编委。
正文如下
慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）严重影响着人类健康，是导致全球患病率与病死率增加的主要原因。我国CKD患者约为1.亿，占世界总CKD患者的18%[1]。贫血是CKD患者最常见并发症之一，在我国，50%的CKD患者合并贫血[2-3]。随着CKD进展，贫血患病率逐渐增加、严重程度逐步加重，CKD5期患者高达90.2%合并贫血[4]。患者进入透析治疗后仍有53.5%腹透患者和61.2%血透患者的贫血不能得到完全纠正[5]。贫血症状不但影响CKD患者的生活质量，还会加重CKD其他合并症。
心血管疾病（cardiovasculardiseases，CVD）是CKD患者的首位死亡原因；7.6%因CVD死亡的患者合并CKD，CKD与CVD常常共存且进一步影响患者生存率。贫血是CVD的高危因素，而这点在CKD患者中尤为突出，良好的贫血管理可改善CKD患者心室增厚并降低心血管事件风险[6]。但值得注意的是，纠正CKD贫血的某些药物如果过度使用也同样可能加重CVD风险。因此，有必要对合并贫血的CKD患者进行仔细的梳理、明晰可能存在的各类CVD危险因素，进行有针对性地治疗调整，使患者在贫血纠正的同时获得心血管方面的最大获益。
1 CKD与CVD
CKD与CVD相伴相生，常常互为因果、互相加重。无论在CKD人群中还是CVD人群中，都需要注意另外一种情况的出现。发表在Lancet的一篇文章，回顾了—年全球及不同区域、国家的CKD负担。该文指出，年CKD在全球的死因顺位中由年的第17位前移至第12位；肾功能异常导致了万的残疾调整生命年（disabilityadjustedlifeyears，DALYs），其中合并心血管疾病的CKD患者占比达41.6%，心血管疾病主要包括缺血性心脏病（58.8%）、脑卒中（40.2%）和外周血管疾病（1.0%）[7]。CKD是CVD的重要危险因素，而CVD的出现又进一步增加了CKD患者的疾病负担。另一项大型队列研究显示：估算肾小球滤过率（eGFR）的下降速率是CKD人群心血管事件的独立危险因素[9]。日本的大型前瞻性队列研究——CKD-JAC研究也显示：CKD人群中心血管事件（总体、心肌梗死、充血性心力衰竭）发生率及病死率均随着CKD分期进展而逐步增加[8]。
与CKD最为相关的心血管疾病包括：高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、心源性猝死，脑卒中与脑小血管疾病。CKD所引发的肾性高血压、水钠潴留、肾性贫血、钙磷代谢紊乱、肾素血管紧张素（RAAS）系统激活及微炎症状态均可加重CVD及相关事件发生风险；反之，心血管疾病可导致心输出量减低或体循环淤血，肾小动脉硬化以及RAAS系统进一步活化等因素致使肾脏有效灌注不足从而加重肾脏病。此外，高血压、糖尿病、高尿酸血症等代谢性疾病可同时作为CKD与CVD病因，形成CKD-CVD恶性循环。因此，KDIGO指南提出优化CKD的管理（并发症管理以及延缓CKD进展）可以预防CKD患者心血管疾病的发生。
2 贫血与CVD
贫血状态下，由于血液携氧能力下降从而导致组织器官氧供下降，机体为弥补这一问题代偿性增加每搏心输出量及心率，同时交感神经系统兴奋及血管阻力增加，这些将导致心脏负担增加。在贫血及高强度工作需求下，心肌本身耗氧量增加导致患者体内氧供与氧耗差值进一步扩大，如果贫血长期不能得到纠正，则会出现心肌肥厚与增生、心脏扩大、血管重塑继而导致心肌供血不足等改变，最终引发心脏功能衰竭、不稳定心绞痛及急性心肌梗死等急性冠脉综合征与脑卒中等心血管事件。
在CKD病理环境下，贫血与心血管疾病的关系更加突出。贫血与CKD共同加重了心脏负担及心血管疾病发生发展的风险，而CKD与CVD所伴发的微炎症状态又可加重肾性贫血。因此，在心肾综合征的基础上，学者提出了“心肾贫血综合征”（cardio-renal-anemiasyndrome）的概念，旨在强调三者互相影响而形成恶性循环的状态[9]。
贫血被认为是CKD患者心血管事件的预测因子之一。贫血导致的CVD风险与贫血严重程度呈正相关性。一项通过美国联合健康保险系统的数据库进行的大型队列研究显示：在CKD［肌酐1.2mg/dL（女性）或1.4mg/dL（男性）］人群中，血红蛋白（Hb）~g/L的患者在随诊过程中出现心肌梗死、不稳定心绞痛、心力衰竭、脑卒中以及需要冠状动脉再血管化治疗的风险最低，且上述各类CVD的风险均随Hb的降低而呈现升高的趋势[10]。非透析CKD患者中，Hb每降低5g/L，左心室增大风险增加32%。在CKD合并缺铁性贫血与心力衰竭患者中进行的随机双盲对照研究显示：半年的随访期中，通过纠正铁缺乏相关贫血，可显著减轻治疗组心力衰竭症状，左室收缩和舒张内径均增加、左心室功能显著改善[11]。
对于无CVD病史的CKD患者，贫血同样会增加心血管事件发生风险。DOPPS研究的事后分析显示：日本透析患者，Hb~g/L组心血管病死率最低；Hb小于90g/L组心血管死亡风险显著增加；进一步的分析显示，Hb小于90g/L同时合并CVD的患者心血管死亡风险较Hb介于~g/L之间患者增加1.59倍，而无CVD病史的患者心血管死亡风险升高更是达到2.23倍；Hb90~99g/L组中仅无CVD病史患者的总体死亡风险显著增加[12]。
随着CKD的进展，贫血与CVD的发生风险均随之增高[13]。因此，可推断随着CKD严重程度增加，贫血相关的CVD风险也可能进一步升高。在一项针对CKD3期患者的多中心流行病学研究显示：在为期3年的随访期内，贫血患者较无贫血患者，心血管事件发生率升高1倍以上（16%对7%）[14]。综上所述，中华医学会肾脏病学分会建议：为降低CKD患者心血管并发症发生率及病死率，在CKD早期就需重视贫血的诊断和治疗[3]。
3 贫血相关治疗与CKD患者的CVD风险
3.1 把控Hb目标值，避免矫枉过正 CKD患者中，血红蛋白与心血管风险相关性呈现U型或J型曲线。在非透析CKD患者中进行的CREATE、CHOIR、TREAT研究，以及血液透析（HD）患者中进行的NHCT研究，均显示：贫血纠正至Hbg/L并未带来心血管事件（主要是缺血性心脏病）的额外获益，而且其中部分研究显示：过高的Hb水平反而增加心肌梗死、心力衰竭及脑卒中风险[15]。这可能与血液黏度增高导致微血栓形成以及继发的血管阻力增加有关[16]。近期发表在BMJ的美国联合健康保险系统的数据库研究显示：Hb~g/L的患者不稳定心绞痛发生风险最低、Hb~g/L的患者心梗及脑卒中的风险最低，高于与低于这个范围的患者均不能获益。这种风险可能在未合并心血管合并症的终末期肾脏病并且已透析治疗（ESRD-5D）患者中更加突出。在日本的DOPPS研究的事后分析显示：较CVD死亡风险最小的Hb~g/L组，Hbg/L组中无CVD病史的患者出现心血管事件风险增加1.94倍[12]。因此，在肾性贫血的治疗中，务必需要注意避免矫枉过正。中华医学会肾脏病学分会制定的《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》根据我国国情，推荐：Hb治疗目标值为≥g/L、并指出应避免Hbg/L，以达到获益与风险之间的平衡[3]。
3.2 红细胞生成刺激剂（ESA）与心血管事件风险 上文提到的Hb过高伴发CVD风险增加的研究均使用ESA治疗贫血，虽不能因此完全将CVD的风险归因于ESA，但也引起了临床对于ESA引发CVD风险的担忧。CHIOR研究的事后分析显示：α促红细胞生成素（EPO-α）独立于Hb水平，增加非透析患者心血管事件（心肌梗死、脑卒中、因心力衰竭住院）及死亡相关的复合终点事件，且随着EPO-α剂量增加此类风险增大；在EPO-α用量最低三分位组（U/周）及Hb~g/L组，复合终点风险最低[17]。与此类似，另一项基于美国肾脏病数据库血液透析患者的研究也显示出类似的死亡风险增加的结论[18]。这两项研究均显示：ESA用量最大且Hb上升幅度最低的患者病死率最高（CHIOR研究为Hbg/L），这一现象可能与这类患者共病较多、存在更多影响ESA效果的因素，也可能部分与大剂量重组人促红细胞生成素（rHuEPO）本身有一定关系。目前CKD患者治疗中，常规使用的rHuEPO剂量实际为非生理性的高剂量，可能通过如下机制导致血栓形成风险增加：血细胞比容增高及血液黏度增加、刺激血小板生成与活化、纤溶酶原激活物抑制物增加、血管内皮细胞和平滑肌细胞增殖，及血管平滑肌细胞Ca2+增加[18]。长效ESA同样不能规避上述风险，日本最近的一项针对HD患者的研究报道：接受长效ESA［达贝泊汀（DPO）及持续EPO受体活化剂（CERA）］组患者与短效ESA组（EPO-α/β）相比，全因死亡（包括心血管死因）风险升高20%[19]。
此外，ESA治疗可导致患者血压升高，这一现象尤其在ESA单次使用剂量较大时更加常见，此时应当警惕血压波动所带来的心脑血管事件风险。另外，ESA还可引起高钾血症，虽然文献报道发生率小于1%，但由于CKD患者血钾异常比例高、心脏基础差、透析过程中血钾波动大，因此由血钾波动导致的心律失常、继而引发心血管事件的可能仍应引起肾脏病医生的重视。
3.3 铁剂、输血治疗与心血管事件风险 铁剂治疗是肾性贫血治疗的重要环节，充分的造血原料补充可减少ESA使用剂量，减少贫血及ESA带来的心血管事件风险。但是，过度静脉补铁或输血治疗可能带来铁过载风险。即使铁蛋白在指南建议的μg/L之内，仍有研究通过磁化率测量术发现，70%患者存在肝脏铁过载［超导量子干涉器（SQUID）测量数据μg/g］[20]。铁过载的情况还可见于功能铁缺乏患者。此时，过高的铁蛋白与铁调素形成恶性循环，贫血不能得到有效的纠正，往往需要进一步加大ESA剂量，三者将共同导致患者CVD风险进一步增加。
DOPPS研究关于静脉铁剂使用的结果显示：高剂量静脉铁剂增加HD患者全因死亡和CVD死亡风险。与静脉铁剂mg/月的患者相比，≥mg/月的患者全因死亡风险增加12%，且随着铁剂总量增长风险进一步增加；在根据体重对月平均静脉铁量进行标准化后，发现静脉铁剂量每个月≥6mg/kg患者与1~2mg/kg患者相比，全因死亡风险增加26%，CVD死亡风险增加35%[21]。静脉铁制剂增加CVD风险的原因可能与氧化应激及炎症反应增加、血管损伤并促进动脉粥样硬化斑块形成[22]。DOPPS研究提示如下特点的人群心血管风险可能增加，包括：静脉铁剂≥mg/月、高于HD患者常规应用的维持剂量，平均铁蛋白高于μg/L，功能性铁缺乏及高炎症状态，这些均对临床上安全应用铁剂给出了有意义的参考[21]。
3.4 低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIFPHI）与心血管事件风险 HIF-PHI的问世将CKD贫血的治疗推进到了第二次革命的新时代。HIFPHI通过抑制脯氨酰羟化酶（PHD）来稳定低氧诱导因子（HIF），在上游位点启动了下游低氧反应性基因的转录，除EPO与EPO受体基因外，还影响血管生成信号通路与血管舒缩相关因子的调控基因以及微炎症状态的基因，使得人们对此类药物在CVD事件方面作用尤为