无机磷在人体细胞的质膜构成、能量代谢、信号转导以及遗传信息储存与翻译等各个方面均具有非常重要的作用[1]。在慢性肾脏病（CKD）患者中，由于磷经肾脏排泄异常，磷代谢明显紊乱，尤其在维持性透析患者，高磷血症发生率高达70%[2]。
心血管疾病是CKD患者尤其是终末期肾脏病（ESRD）患者的最主要并发症及首要死亡原因[3]。大量证据表明，长期高磷血症是CKD患者发生心血管事件及心血管死亡的独立危险因素[4,5]。早期众多研究显示，高磷血症促进心血管并发症发生的机制主要是通过引起血管钙化、内皮功能紊乱等途径[6]，然而高磷血症促进动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的分子机制则仍然不清楚。
高磷血症致ASCVD的新机制探索
今年发表在《国际肾脏病杂志》上的一篇研究则为我们提供了新的答案：高磷血症可通过诱导血管平滑肌细胞（VSMC）内胆固醇结合蛋白裂解激活蛋白（SCAP）异常N-糖基化修饰，促进血管壁细胞内原位胆固醇合成，从而促进动脉粥样硬化的发生[2]。这为高磷血症所致的ASCVD的预防和治疗提供潜在的新靶点，对改善CKD患者预后具有重要意义。
该研究共分为3个部分：中国CKD人群血磷水平与ASCVD发生风险关系的横断面研究；高磷血症小鼠模型研究；人主动脉VSMC体外研究。
01
中国CKD人群横断面研究
研究共纳入CKD3~5期患者例，根据血磷水平进行分层：1.21mmol/L、1.22~1.46mmol/L、1.47~1.78mmol/L和1.78mmol/L。多因素回归模型显示：血磷水平在1.47~1.78mmol/L（P=0.）和1.78mmol/L（P=0.）与ASCVD发生风险呈正相关（表1）。
表1血清磷水平与ASCVD风险行多因素logistic回归分析
02
高磷血症小鼠模型研究
通过饲喂高磷膳食建立高磷血症动物模型：8周龄雄性载脂蛋白E（ApoE）基因敲除小鼠分为两组，标准饮食组（n=15）和高磷饮食组（n=15），喂养8周。取主动脉瓣根部（长约5mm）用于制备冷冻连续切片，部分组织置于-80℃环境中存储进行mRNA和蛋白定量检测。
结果显示：高磷血症小鼠主动脉斑块负荷明显增加（图1~2），且与血磷水平呈正相关（图3）。高磷血症小鼠主动脉组织中SCAP的mRNA水平无变化，但其蛋白水平明显升高；其下游信号分子胆固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）、VSMC内源性胆固醇合成的限速酶-羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR）的mRNA及蛋白水平均明显升高，导致VSMC细胞内的内源性胆固醇合成增多（图4~5）。
03
人主动脉VSMC体外研究
对人主动脉VSMC进行分离及体外培养。与动物体内实验结果相似，高磷通过SCAP-SREBP2-HMGCR信号通路促进了VSMC细胞内胆固醇的积累。
在该通路中，高磷可增强细胞中α-甘露糖甘酶Ⅱ（α-MANⅡ）活性，该酶可促进SCAP从生理状态下的高甘露糖型向复杂型转化，从而可延缓SCAP的降解。
进一步利用短发夹RNA（shRNA）技术对细胞进行基因敲除研究发现：
1）SCAP的敲除导致HMGCR和SCAP的mRNA和蛋白质水平减少，同时SREBP2的mRNA水平和活化的NH2-SREBP2（SREBP2-N）也减少（图6）。
2）SREBP2的敲除导致HMGCR和SREBP2的mRNA水平大幅降低，但不影响SCAP的mRNA水平，过量磷酸增加了SCAP蛋白水平，而SREBP2的敲除降低了HMGCR和SREBP2-N的水平（图7）。
3）SCAP和SREBP2的分别敲除均降低了细胞内总胆固醇（TC）和胆固醇酯（CE）的含量（图8）。
04
分子机制说明
综合上述动物体内及体外实验结果，高磷血症引起ASCVD发生的机制可能是：大量细胞外磷通过VSMC上的磷通道进入细胞内，增强高尔基体上α-MANⅡ活性，后者大量促进SCAP蛋白N-糖链从高甘露糖型转化为复杂型。携带复杂型N-糖链的SCAP蛋白降解明显减慢，且在内质网和高尔基体间循环转运激活SREBP2，活化的NH2-SREBP2（SREBP2-N）作为核转录因子增强HMGCR基因转录，最终导致VSMC内源性胆固醇合成增加并泡沫化（图9）。
图9高磷血症促进细胞内胆固醇合成的分子机制示意图
高磷血症的治疗仍是ASCVD防治的关键
上述研究为我们揭示了高磷血症促进ASCVD发生背后的分子机制，这为治疗CKD患者ASCVD提供了新的靶点。值得注意的是，高磷血症本身是导致CKD患者心血管疾病的重要危险因素，因此，有效控制高磷血症仍是CKD患者心血管疾病防治的关键，对改善CKD患者的预后具有重要意义。
目前对于CKD患者高磷血症的治疗主要采用限磷饮食、磷结合剂、充分透析等手段[7]。已有多个研究显示，CKD患者使用磷结合剂可降低全因死亡和心血管死亡风险[8-10]。然而，有研究也显示，国内目前常用的各类磷结合剂（含钙磷结合剂、司维拉姆、碳酸镧等）在减少心血管疾病发生率或心血管死亡率的作用是具有明显差异性的[11-13]。
与非含钙磷结合剂相比，含钙磷结合剂显著增加高钙血症、血管钙化、心血管事件的发生风险，因此国内外指南建议对CKD3a~5D期患者，限制含钙磷结合剂使用[7,14]。
在非含钙磷结合剂方面，Habbous等对51个试验、例CKD患者的Meta分析显示，与含钙磷结合剂相比，司维拉姆和碳酸镧大大减少高钙血症的风险，司维拉姆还可减少患者住院风险、减轻冠状动脉钙化[12]。一项随机对照研究（INDEPENDENT研究）共纳入例新进血液透析患者，随访36个月，与碳酸钙相比，司维拉姆降低心血管死亡风险达91%（HR0.09，95%CI0.05-0.19，P0.）[13]。已有多个研究证实，司维拉姆与碳酸钙相比可延缓血管钙化进展[12,13,15]。除此以外，研究还显示司维拉姆具有显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等作用，这与其在肠道中结合胆汁酸从而减少胆固醇吸收的作用相关[16,17]。司维拉姆在有效降磷的同时兼具了一定的降脂作用，可能有助于解释其在降低CKD患者心血管事件和心血管死亡风险方面的优异性。
心血管疾病是CKD患者的最主要的并发症及首要死亡原因，而高磷血症是CKD患者发生心血管事件及心血管死亡的重要危险因素，其背后的相关机制复杂且有待于更多研究的发掘。因此，有效控制高磷血症，积极探索相关分子机制并寻找新的治疗靶点，是CKD患者心血管疾病防治的关键，对改善CKD患者的预后具有重要意义。
参考文献：
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[9]LopesAA,etal.AmJKidneyDis.Jul;60(1):90-.
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[12]HabbousS,etal.NephrolDialTransplant.Jan1;32(1):-.
[13]IorioBD,etal.AmJKidneyDis.Oct;62(4):-8.
[14]KDIGOWorkGroup.KidneyIntSuppl.,7:1-59.
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[16]KettelerM,etal.ClinJAmSocNephrol.,3(4):1-.
[17]ChenN,etal.NephrolDialTransplant.,29:–.
审批码：MAT-CN-
内容审核：张海燕、雷双霞
题图来源：站酷海洛
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