干货温故知新,ACS抗血小板治疗循证医学 - 冠状动脉疾病

TUhjnbcbe - 2021/7/10 9:03:00

急性冠脉综合征（ACS）是重要的致命性疾病，且发病率较高（在美国的发病率约为万人/年）。由阿司匹林和P2Y12抑制剂（氯吡格雷、替格瑞洛或普拉格雷）组成的双联抗血小板治疗（DAPT）是ACS药物治疗的基石，可显著降低ACS后心血管事件发生率。自年美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）更新指南建议ACS患者至少服用12个月的阿司匹林和P2Y12抑制剂后，又有数项随机对照研究探索了不同的抗血小板治疗方案和持续时间的临床效果。JAMA近期发表的一项综述总结了DAPT相关循证医学证据，回答了在ACS术后抗栓方案方面的关键问题。ACS的主要病理生理机制是动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀继发血栓形成和冠状动脉血流急性阻塞。少部分ACS由冠状动脉夹层、血管痉挛、动脉炎、心肌桥或栓塞引起。斑块破裂后暴露其内的vWF等致栓物质，导致血小板粘附。血小板受刺激后释放ADP、TXA2等致聚剂，激活血小板P2Y12受体和GPⅡb/Ⅲa受体，引起血小板聚集并最终形成血栓。因此，ACS药物治疗的目标之一是防止血小板活化和聚集（图1）。抗血小板治疗在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后也尤为重要，因为球囊成形术和支架置入术会牵拉冠状动脉管壁，破坏内皮细胞并暴露内皮下胶原，引发炎症反应，从而激活血小板，增加支架内血栓形成的可能性。随时间的推移，这种炎症反应会导致中膜和内膜平滑肌细胞的增殖和迁移，导致支架内再狭窄。这一现象在裸金属支架中较为明显，据报道其支架内再狭窄率为17%-41%。药物洗脱支架（DES）可抑制平滑肌细胞增殖，减少再狭窄的发生。然而，DES延长血管愈合和支架内皮化时间，增加了晚期和极晚期支架内血栓形成的风险。二代及更新的DES更薄并采用生物相容性聚合物，减轻炎症反应和降低支架内血栓形成风险。研究显示，随访3年，第一代DES的晚期（1-12个月）和极晚期（12个月后）支架血栓形成风险高于金属裸支架（2.2%vs1.5%）。而第二代DES的支架血栓形成率则与裸金属支架相当。因此，支架类型显著影响最佳DAPT持续时间。

阿司匹林

阿司匹林通过抑制血小板环氧化酶-1（COX-1）的活性而减少花生四烯酸的降解，阻断血栓素A2（TXA2）的合成从而起到抗血小板聚集的作用。自上世纪80年代起，阿司匹林屡被证实在ACS的治疗中发挥有益作用。ISIS-2（第二次国际心肌梗死生存研究）表明阿司匹林治疗组5周总血管死亡率较安慰剂组下降23%。一项大型荟萃分析回顾了抗血小板治疗的效果，共纳入名急性或既往有血管疾病或其他危险因素（如糖尿病）患者，研究结果显示，阿司匹林可使主要心血管事件减少23%，使非致命性MI下降33%。因此，除有危及生命的出血或过敏等禁忌证外，所有ACS患者均应服用阿司匹林，首先给予负荷量（mg-mg），之后根据指南推荐维持81mg/d。

P2Y12受体抑制剂

P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，其与阿司匹林联合应用是目前ACS患者药物治疗的基石。二磷酸腺苷（ADP）激活血小板P2Y12受体继而激活G12介导的GPⅡb/Ⅲa受体。抑制P2Y12受体可减少血小板脱颗粒和聚集。

氯吡格雷

氯吡格雷由噻吩吡啶改进而来，需两步代谢转化为活性形式，mg的氯吡格雷可在2至4小时内实现对P2Y12受体的最大抑制。CURE研究证实了由阿司匹林和氯吡格雷组成的双联抗血小板疗法（DAPT）在NSTEMI患者中的效果，该研究共纳入例新发NSTEMI患者，随机分为单用阿司匹林组（75-mg）或阿司匹林联合氯吡格雷组（就诊时立即给予负荷剂量mg，维持剂量75mg/d）。12个月时，联合治疗组的复合主要终点（心血管死亡、非致命性MI或卒中）发生率显著低于阿司匹林单药组（9.3%vs11.4%，P0.），这主要是由于联合治疗组的非致命性MI更少（5.2%vs6.7%，RR0.77；95%CI0.67-0.89）。然而，联合治疗也增加了大出血发生率（3.7%vs2.7%，P=0.），但致命性出血或颅内出血事件没有增加。亚组分析显示，在接受PCI的患者中，联合治疗组术后30天内心血管死亡、MI或紧急靶血管重建的发生率显著低于单药治疗组（4.5%vs6.4%；RR，0.7；95%CI0.50-0.97，P=0.03）。CURRENT-OASIS7表明高剂量氯吡格雷（负荷剂量mg，mg/d，连续6天，然后75mg/d）在降低30天时心血管死亡率、卒中或MI的主要复合终点方面并不优于标准剂量的氯吡格雷（负荷剂量mg，维持剂量75mg/d），反而增加大出血风险。

普拉格雷

普拉格雷同属噻吩吡啶类似物，较氯吡格雷可更快、更持久、更有效地抑制ADP介导的血小板聚集。TRITON-TIMI38研究比较了普拉格雷（负荷剂量60mg，维持剂量10mg/d）与氯吡格雷（负荷剂量mg，维持剂量75mg/d）在拟行PCI患者中的疗效。中位治疗14.5个月后，普拉格雷组主要复合终点事件（心血管死亡、非致命性MI或非致命性卒中）发生率显著低于氯吡格雷组（9.9%　vs12.1%；HR0.81；95%CI0.73-0.90；P0.），主要是由于非致命性MI显著减少。然而，普拉格雷组大出血事件发生率增加（2.4%　vs　1.8%；HR1.32；95%CI1.03-1.68；P=0.03）。事后分析表明≥75岁、体重≤60公斤和卒中/TIA病史可预测使用普拉格雷时疗效较差或绝对出血风险增加。有卒中/TIA病史的患者使用普拉格雷有净损害。因此FDA明确指出有卒中/TIA病史的患者禁用普拉格雷。TRILOGY-ACS研究依据前述研究结果比较了普拉格雷（负荷剂量30mg，维持剂量：＜75岁：10mg/d，≥75岁或体重≤60kg：5mg/d）与氯吡格雷（负荷剂量mg，维持剂量75mg/d）在未行PCI的NSTEMI或不稳定性心绞痛患者中的疗效。随访30个月时发现，75岁以下患者中主要复合终点事件（心血管死亡、非致死性MI或卒中）发生率在两组之间无显著差异。在75岁以上的患者中，维持低剂量普拉格雷和氯吡格雷的TIMI大出血率也未显示出差异（4.1%vs3.4%；HR1.09；95%CI0.57-2.08，P=0.79）。ACCOAST研究则表明，在接受侵入性治疗的NSTEMI患者中，普拉格雷预处理并不能降低30天内主要缺血性事件的发生率（10.8%vs10.8%，P=0.98），反而增加了出血风险（3.6%vs1.2%，P0.）。

替格瑞洛

替格瑞洛是第一个与P2Y12受体可逆结合且直接起效的P2Y12受体拮抗剂，与氯吡格雷相比，替格瑞洛起效快，抑制血小板作用强。10%-20%的患者在服用替格瑞洛后可出现非劳力性呼吸困难，可能与替格瑞洛诱导血浆腺苷水平升高有关，通常可在服药的第一周内改善。PLATO研究对比了替格瑞洛（负荷剂量mg，维持剂量90mg/次，1日2次）和氯吡格雷（负荷剂量-mg，维持剂量75mg/d）在ACS患者中的疗效差异，替格瑞洛组主要终点（心血管死亡、卒中或MI）显著降低（9.8%　vs11.7%；HR0.84；95%CI0.77-0.92，P0.），但非CABG大出血率较高（4.5%vs3.8%，P=0.03）。PLATO亚组分析显示，较高剂量阿司匹林可降低替格瑞洛的疗效，因此在服用替格瑞洛时，应避免阿司匹林每日维持剂量＞mg。ISAR-REACT-5研究直接比较了替格瑞洛和普拉格雷在拟行侵入性治疗的ACS患者中的疗效，随访1年发现替格瑞洛组主要终点（死亡、MI或卒中）发生率更高，全因死亡也有升高的趋势，但无统计学意义；两组出血事件发生率无明显差异。然而，受制于该试验本身的局限性及较小的样本量，目前还无法确定普拉格雷与替格瑞洛孰优孰劣。尽管如此，年ESC-ACS指南建议接受PCI的NSTEMI患者应优选普拉格雷（Ⅱa类推荐）。

抗血小板治疗持续时间

二、心脏性猝死发生机制

对11项RCT的汇总分析表明，在主要接受新一代DES的患者中，DAPT持续3-6个月与12个月在全因死亡、大出血、MI或支架内血栓形成方面均无统计学差异。与6-12个月的DAPT相比，长期DAPT（持续18-48个月）不增加全因死亡率，且减少MI和支架内血栓形成，但同时增加大出血事件的发生率。在3项针对MI高危患者的研究中，1年以上的DAPT与心血管死亡、MI和卒中风险降低相关，但大出血事件显著增多。年ACC/AHA指南推荐所有接受PCI的ACS患者均应接受至少12个月的DAPT（Ⅰ类推荐）。抗栓治疗期间必须权衡出血风险。既往有出血史的患者毫无疑问属于出血高危患者，其他因素如高龄（65岁）、低体重、糖尿病或慢性肾病等可用来预测出血风险。然而，某些因素（如高龄和糖尿病等）同时也增加缺血风险，使得难以确定最佳DAPT持续时间。合理使用风险积分系统，如DAPT评分，可以帮助指导是否长期维持DAPT。抗血小板治疗的“降阶梯”策略短程DAPT治疗后改用P2Y12抑制剂单药治疗至12个月，即抗血小板治疗的“降阶梯”策略是近期的研究热点。STOPDAPT-2试验评估了ACS和稳定冠状动脉疾病（SCAD）患者在接受PCI治疗后采用由阿司匹林和氯吡格雷组成的DAPT方案治疗1个月后单用氯吡格雷继续治疗至12个月是否优于1年DAPT策略，结果表明降阶抗栓方案在不增加缺血风险的同时降低出血风险。值得注意的是，SCAD患者占该研究人群的2/3。TWILIGHT研究和TICO研究比较了阿司匹林和替格瑞洛治疗3个月后改用替格瑞洛单抗12个月与1年DAPT的疗效，同样发现在高危PCI患者中，3个月DAPT后替格瑞洛单药继续治疗至12个月不劣于甚至优于标准的12个月DAPT方案。一项纳入5项抗血小板降阶治疗方案的荟萃分析也得出一致的结论。基于这些研究，年ESC-ACS指南推荐PCI术后出血风险较低的NSTEMI患者使用阿司匹林和替格瑞洛进行为期3个月的DAPT，然后使用替格瑞洛单药治疗（Ⅱb类推荐），对于PCI术后出血风险极高的NSTEMI患者，应考虑使用由阿司匹林和氯吡格雷组成的DAPT方案治疗1个月，然后使用氯吡格雷单药治疗（Ⅱa类推荐）。

抗血小板药物耐药性

经阿司匹林治疗后COX-1活性持续存在是阿司匹林抵抗的标志，这与COX-1基因型多态性有关。约12%的个体携带COX-1单体型变异，这种变异与花生四烯酸诱导的血小板聚集能力降低和血栓素B2生成减少有关，也与出血风险增加和阿司匹林疗效降低相关。另有研究表明在年龄较小、体重指数较高以及有MI病史的患者中低剂量肠溶阿司匹林的疗效较差。同时使用非甾体抗炎药（特别是布洛芬）可通过竞争性抑制COX-1的活性部位干扰阿司匹林的抗血小板作用。

氯吡格雷抵抗是由遗传变异导致药物代谢和激活降低所致。因其是前体药，需要在肝脏经CYP同工酶介导的两步反应才能转化为活性代谢产物。受单核苷酸多态性影响，CYP同工酶活性存在功能差异。观察性研究表明，存在一个或多个无功能等位基因与心血管不良事件的风险增加有关。但目前尚无证据表明基因检测可以改善这些患者的预后。同样作为前体药的普拉格雷但尚未被发现有与之抗药性相关的遗传因素。替格瑞洛直接作用于P2Y12受体，不需要转化为活性代谢物。

全科医师关于急性冠脉综合征后口服抗血小板治疗的常见问题

非甾体抗炎药应该与阿司匹林同时使用吗？同时使用非甾体抗炎药（NSAIDs）可能由于竞争性结合COX-1的活性部位而降低阿司匹林的抗血小板作用。因此，应在服用阿司匹林的患者中避免使用NSAIDs（特别是布洛芬）。有急性冠状动脉综合征病史的患者术前服用抗血小板药物是否安全？需要权衡手术的出血风险和暂停抗血小板药物的缺血性风险。一般而言，围术期不需停用阿司匹林，除非出血风险特别高且后果严重（如神经外科手术）。对P2Y12抑制剂而言，若ACS发作或支架置入时间已超6个月，可于术前5天停药；若未超过半年，建议咨询介入心脏病专家。哪些患者出血风险高，通常应接受双重抗血小板治疗少于12个月？高龄（65岁）、低体重、糖尿病、既往出血或服用口服抗凝剂的患者被认为风险较高。双重抗血小板治疗（DAPT）评分和专家心脏病学咨询可以进一步指导临床决策。哪些患者需要延长DAPT持续时间？对于低出血风险和高缺血风险的患者，如ACS反复发作，合并糖尿病或心力衰竭，可考虑延长DAPT时间。

参考文献：OralAntiplateletTherapyAfterAcuteCoronarySyndrome:AReview.JAMA.Apr20;(15):-.doi:10.1/jama...

作者：张景瑞首都医科医院