研究背景
ACC.21｜VOYAGERPAD外周动脉疾病(PAD)患者接受下肢血运重建治疗（LER）后有较高的主要不良肢体和心血管事件风险。VOYAGERPAD研究证实，与单独使用阿司匹林进行比较，阿司匹林联合利伐沙班2.5mgbid，可进一步降低15%的首次事件。但利伐沙班对该人群总缺血(首次及后续)事件的获益尚不清楚。
研究目的
ACC.21｜VOYAGERPAD评价PAD患者接受LER后总血管事件发生风险及小剂量利伐沙班对总缺血事件的有效性。
研究方法
ACC.21｜VOYAGERPADVOYAGERPAD研究将接受LER的PAD患者随机分为利伐沙班2.5mgbid联合阿司匹林治疗组和单独阿司匹林治疗组。主要终点定义为首次发生急性下肢缺血、血管疾病所致截肢、心肌梗死、缺血性卒中或心血管死亡的时间。目前的分析包含以上主要终点及外周血运重建和静脉血栓栓塞在内的其他血管事件的总缺血（首次及后续）事件。采用边际比例风险模型估算风险比。
研究结果
ACC.21｜VOYAGERPAD随机入组例患者，总共有例发生了首次和后续血管事件，其中包括例主要终点事件和例其他血管事件。利伐沙班能够减少主要终点事件（HR0.86，95%CI0.75-0.98；p=0.02）和总血管事件（HR0.86，95%CI0.79-0.95；p=0.）。据估计，利伐沙班在每3年就可减少4.4/主要终点事件和12.5/血管事件。
表1.总事件发生情况
随访患者的中位生存期为2.5(2.0，3.0)年。利伐沙班组（利伐沙班2.5mgbid联合阿司匹林治疗）和安慰剂组（单独阿司匹林治疗）的生存率分别为79.6%和81.0%。在名患者中，共有人(32%)经历了首次非致命性血管事件，包括名利伐沙班组患者和名安慰剂组患者。在这名患者中，名(80%)在首次事件发生时接受了随机治疗，其中利伐沙班组名(78.5%)，安慰剂组名(81.7%)。并且在治疗中经历了第一次非致命事件的名患者随后继续进行的随机治疗，使二次随机治疗可能影响后续事件的发生。表1可见按治疗分配随机分组后总的血管事件和非血管死亡的类型和计数。主要终点事件(例)比首次事件(例)多48%，外周血运建是最常见的事件类型，占总血管事件的64%。非血管性死亡相对较少，并且在治疗组之间平均分布。除心源性死亡外，随机分配到利伐沙班的患者每一种类型的血管事件发生率都较小。
表2.首次和随后的血管事件和非血管死亡的分布
表2将发生血管事件按顺序分布，且进一步按主要不良心血管事件(MACE)、主要不良肢体事件(MALE)、其他外周事件或非血管性死亡分组，总共有起血管事件，是首次事件数量的两倍多(n=)。发生首次事件的患者包括例出现主要终点，例发生血管事件而非主要终点。尽管大多数患者在研究过程中没有经历过血管事件，但有一个亚组(名患者中有人发生了非致命的首次事件，占总研究人群的16.6%)经历了不止一次血管事件。总的来说，每个治疗组发生了相似数量的MACE事件(利伐沙班组例，安慰剂组例)，因此治疗组总事件的差异主要是由于外周事件。随访时间规律化后，第二次和第三次事件的发生率均为第一次事件发生率的倍数。
图1.首次血管事件类型二次血管事件发生情况
为了探讨第一次非致死性事件的不同类型对第二次血管事件风险可能产生的差异，本文按第一次事件的亚类别介绍了第二次事件的发生率，如图1。第一次非致死性事件患者的第二次事件发生率总体上较高，大多数(60%)的二次事件发生在经历了第一次外周血运重建的患者身上。此外，首次发生MACE事件的患者有较高的后续外周血运重建率。在中位随访时间2.5年中，利伐沙班治疗导致的总事件发生减少了18%。总的来说，利伐沙班的总血管事件减少了例，包括61例初次血管事件和例后续血管事件。
图2.事件累计发生率以及相关的治疗危险比
各治疗组主要终点事件和总血管事件随时间的累计发生率以及相关的治疗危险比可见图2。在安慰剂组中，在3年的时间里，每名患者中主要终点事件的估计事件数为30.3，总血管事件数为88.4。利伐沙班改善了这一情况，将总主要终点事件减少了14%(HR0.86,95%CI0.75to0.98;p=0.02)且总的血管事件减少了14%(HR0.86,95%CI0.79to0.95;p=0.)。将利伐沙班暴露作为时变协变量进行的事后敏感性分析与意向治疗结果相一致，揭示了利伐沙班相对于安慰剂对主要终点事件(HR0.42,95%CI0.37-0.49,p0.)和总血管事件(HR0.63,95%CI0.57-0.69,p0.)的疗效评估更为稳健，这些结果反映了这样一个事实:利伐沙班组例血管事件中，例(41.3%)发生在患者最后一次服用研究药物后。
图3
图3显示事件类型的治疗危险比和根据治疗组总的血管结果和事件类型估计3年的发病率，包括每个治疗组每名参与者在3年内的预期事件数。在3年的时间里，利伐沙班治疗组每名参与者避免发生4.4例首次血管事件和12.5例后续血管事件。
结论
ACC.21｜VOYAGERPAD利伐沙班可显著降低症状性PAD患者LER后总缺血事件的发生风险。利伐沙班2.5mgbid联合阿司匹林治疗与单独使用阿司匹林治疗相比，可显著减少首次和后续的主要不良肢体和心血管事件发生风险。专家点评
ACC.21｜VOYAGERPAD尽管经皮血管腔内介入治疗可有效缓解间歇性跛行症状及预防截肢风险，目前已成为症状性PAD患者的主要治疗手段。但最新研究表明，PAD患者接受下肢血运重建治疗（LER）后发生肢体和冠状动脉缺血事件的风险更高，有研究表明，LER后急性肢体缺血风险和心肌梗死风险分别增加4倍和30%。分析其原因可能与LER过程中血管内皮细胞破坏、胶原暴露、系统性动脉粥样硬化持续进展，在此基础上导致继发血栓形成。目前针对PAD患者接受LER后如何抗栓，证据较少。
CASPAR研究显示，在阿司匹林基础上联合P2Y12受体拮抗剂未能降低LER后PAD患者的主要疗效终点事件；DutchBOA研究也显示出类似结果，即VKA联合阿司匹林治疗也不能使PAD患者获益。目前的PAD指南推荐更多的是参考冠心病治疗指南，或相关领域专家建议，缺乏高质量的研究支持。自从VOYAGERPAD研究出现后，对于PAD患者接受LER后的抗栓治疗就有了明确的循证证据，即利伐沙班2.5mgbid联合阿司匹林mgqd可以显著减少包括心肌梗死、缺血性卒中、急性肢体缺血和截肢等在内的总心血管和肢体事件风险。该研究表明，采用双通道的抗栓治疗后，PAD患者急性肢体的缺血比例可以显著降低33%，同时也显著降低了主要不良心血管事件的发生风险。高度选择性支架Xa因子抑制剂不仅显著增加抗栓疗效，且不增加颅内或致死性出血风险。
点评专家：王清教授
ACC.21｜VOYAGERPAD
王清教医院副主任医师。中国老年保健协会心血管专业委员，天津医师协会胸痛专业组成员，天津心脏学会冠心病专委会委员，中国误诊学杂志编委。医院心脏中心进修一年。长期从事冠心病介入和永久起搏器植入工作。医院是天津市医学中心，综合实力居国内前列。心血管病学专业历经石毓澍、周金台、石嘉玲、万征、孙跃民等几代科主任不懈努力，学术水平始终居国内前列。在现任科主任杨清领导下，目前学科亚专业完备，包括冠心病介入治疗、起搏与电生理、先心病与肺血管病学、高血压和心力衰竭等，各亚专业均在国内有较大学术影响。医院心内科目前是卫健委心血管疾病心律失常和冠心病介入诊疗培训基地、国家级胸痛中心、国家高血压中心、中国房颤中心、房颤中心示范基地、心内科专科医师培训基地。
如发现文内有误请联系我们
作者：申悦竹孙佩伟王清医院心内科编辑：思思审校：江毅POCKETINACC.21由中国心血管健康联盟和医望共同发起的POCKETIN项目将依托人工智能学术跟踪系统，为全国广大心血管医师带来及时全面的报道。
项目得到了医师报、丁香园、医学网、健康界、心