一、背景概述
随着社会经济的迅速发展，尤其是人口老龄化及城镇化进程的加速，我国居民生活方式产生了深刻的改变。中国心血管病危险因素流行趋势明显，导致心血管病患病率在中国持续上升，推算目前心血管病患人数达到3.30亿。另外，心血管病死亡率仍处于持续上升趋势，中国心血管病死亡占城乡居民总死亡原因的首位，远高于肿瘤及其他疾病。中国心血管病负担日益加重，已成为我国重大公共卫生问题，心血管病的防治具有重大挑战意义。
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~年中国农村居民（上）和城市居民（下）主要疾病死亡率变化图
二、心血管病形成机制及危险因素
1.心血管病形成机制
心血管病(cardiovasculardisease,CVD)是一系列涉及循环系统的疾病，循环系统指人体内运送血液的器官和组织，主要包括心脏、血管（动脉、静脉和微血管），大多数和动脉硬化有关。动脉粥样硬化是心血管类疾病的主要原因，其病变基础主要为脂质代谢障碍，动脉病变从内膜开始有脂质和复合糖类积聚，进一步形成纤维组织增生及钙质沉着和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄，发展到一定程度会阻塞动脉腔，造成心肌缺血或坏死。
动脉粥样硬化过程中促炎和抗炎的平衡控制着脂质驱动的炎症反应。低密度脂蛋白颗粒被动脉壁蛋白多糖滞留，随后巨噬细胞内吞修饰的低密度脂蛋白形成泡沫细胞，若促炎症和促溶解介质之间的平衡倾向于炎症，则引起不稳定粥样斑块和大的坏死脂质核心产生，不稳定的动脉粥样硬化斑块可能最终导致斑块破裂和局部闭塞动脉血栓。相反，如果这两种介质之间的平衡倾向于促溶解介质，则有利于凋亡细胞的胆固醇外流，死亡细胞的虚泡作用可导致炎症的消除。这些过程促进了小的坏死脂质核心的稳定斑块的形成。
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动脉粥样硬化中的脂质与慢性炎症
2.心血管病的危险因素
随着人口老龄化和不良生活方式的流行，具有高血压、血脂异常和糖尿病等危险因素的心血管病患者人数快速增加。除需进行生活方式干预外，此类患者大部分需进行药物治疗，增加其对心血管病危险因素的知晓率、治疗率和控制率是心血管病一级预防的关键。
2.1高血压
高血压是导致我国居民心血管病发病和死亡增加的首要且可改变的危险因素，约50%的心血管病发病和20%的心血管病死亡归因于高血压。长期高血压可使动脉血管壁增厚或变硬，管腔变窄，影响心脏供血功能。另外，高血压促进加快动脉硬化过程，加速动脉内皮细胞损伤，使血小板聚集形成血栓，引发心肌梗死。
2.2高血脂
年以来，我国成人的血脂异常患病率和患病人数明显增加。中国居民营养与健康状况监测研究显示，我国18岁以上人群血脂异常患病率高达40.4%，血脂异常知晓率、治疗率和控制率仅为31%、19.5%和8.9%。高血脂直接导致人体新陈代谢速度减慢，血液流速减慢，血黏度迅速升高，造成心脏供血不足，引发冠心病等心血管疾病。
2.3吸烟
吸烟是引发心血管病的高危因素之一，每天吸烟20支以上的人群中，冠心病的发病率是不吸烟者的3.5倍，死亡率是不吸烟者的6倍。由于烟碱可促使血浆中的肾上腺素含量增高，促使血小板聚集和内皮细胞收缩，导致血液黏滞因素升高。
2.4糖尿病
糖尿病不仅是心血管病的独立危险因素，而且因糖尿病患者一旦发生动脉粥样硬化性心血管疾病，其病变弥漫复杂、预后差，因此近期国内外指南均将糖尿病患者列为心血管病的高危人群。
2.5其他
如肥胖、胰岛素抵抗、年龄增长、性别（男性发病高于女性）、种族、遗传等都是与心脑血管疾病相关的危险因素。
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中国成人心血管病一级预防风险评估流程图
三、心血管病引起脂质代谢紊乱
1.脂质氧化对心血管的作用
脂质过氧化产物是一类广泛的高活性化合物，由于直接激活信号通路或修饰其他大分子(包括核酸、磷脂或蛋白质)而产生许多生物学效应。其中，心脏是高度的心肌细胞几乎没有更替的氧化器官，使其特别容易受到氧化损伤所形成的脂质过氧化产物的积累。低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)等脂蛋白由于其在皮下空间的修饰(氧化、乙酰化和聚集)而导致动脉粥样硬化的发展。这些修饰后的脂蛋白会引起内皮损伤，使炎症细胞粘附并向巨噬细胞分化，发生心血管内皮功能障碍和炎症，导致动脉粥样硬化和心血管病。
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脂质氧化作用与心血管病关系图
2.神经酰胺影响心血管病发展
神经酰胺与传统心血管危险因素关系密切，参与动脉粥样硬化进程，在心血管事件风险预测中有重要的临床指导价值，具有成为心血管相关生物标记物的潜能。神经酰胺是一类复杂的鞘脂，位于鞘脂合成和降解代谢的中心。神经酰胺由两个烃链组成：鞘氨醇长链碱基和通过N-酰化与鞘氨醇长链碱基C-2位相连的C16-C26链长的饱和或不饱和脂肪酸。
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神经酰胺的结构和以神经酰胺为中心的鞘脂代谢示意图
血清神经酰胺的含量比胆固醇少得多(千分之一)，需要采用灵敏的质谱技术才能精确测量。研究显示，循环中的神经酰胺水平与未来的不良心血管事件(如心肌梗死和中风)密切相关。年，一项基于欧洲三个队列的研究首次鉴定出与CVD高度相关的神经酰胺，用以预测心血管死亡风险。年，该团队对神经酰胺评分系统进行了完善，发现磷脂酰胆碱同样参与心血管病的脂质调节，形成了神经酰胺-磷脂酰胆碱风险评分系统2(CERT2)。在三个队列中，神经酰胺结合磷脂酰胆碱评分系统的高危者心血管死亡风险是低危者的3.5~4倍，为心血管的诊断和预后提供了新的潜在临床指标。
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神经酰胺和磷脂酰胆碱脂被用于确定心血管事件和死亡风险的新风险评分(CERT2)
3.多不饱和脂肪酸和心血管病关系密切
多不饱和脂肪酸影响多种组织的广泛生理功能，包括心脏、肝脏、血管系统和循环细胞。例如在心血管中，体外和动物实验表明，n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)可直接调节心脏电生理，有助于降低心率和心律失常风险。越来越多的证据表明n-3PUFA可能提高心肌效率、左室舒张充盈和迷走神经张力。在血管系统中，n-3PUFA降低全身血管阻力，改善血管内皮功能障碍、动脉壁顺应性和血管舒张反应。这些变化共同有助于n-3PUFA的降压作用。
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n-3多不饱和脂肪酸可能影响心血管疾病风险的生理效应
四、脂质组学应用心血管疾病文章思路分享
冠心病有关血小板氧化脂质组的调节
l期刊：EuropeanHeartJournal
l影响因子：IF=22.6
l发表时间：.07
研究背景
血小板在冠状动脉血栓形成和动脉粥样硬化进展的病理生理学中起着重要的作用。除了经典的血小板活化级联反应外，氧化脂质代谢产物（例如氧化低密度脂蛋白oxLDL）通过刺激组织因子释放促进血小板活化和产生血栓以及血栓形成，血脂异常与冠状动脉粥样硬化形成相关。然而，血小板对冠状动脉疾病(CAD)脂质代谢作用尚未明确。
技术路线
研究结果
1.冠状动脉疾病血小板oxLDL水平和趋化因子CXCL12及其受体表达分析
比较CAD患者和健康受试者的血小板oxLDL水平，CAD患者的血小板oxLDL显著升高，血小板oxLDL与CXCR7表面表达呈正相关，与CXCR4呈负相关。CXCL12以CXCR4和CXCR7依赖的方式增强了oxLDL和LDL的摄取。oxLDL-LDL增加CXCL12表面暴露量，并调节CXCR4和CXCR7表面表达，降低CXCR4而增强CXCR7表面暴露量。
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冠心病患者血小板oxLDL水平与CXCL12及CXCR4、CXCR7表面表达关系图
2.LDL摄取触发活性氧物质介导的血小板内的脂质氧化和过氧化
研究结果发现LDL-oxLDL触发了细胞内ROS和血小板内线粒体超氧化物的产生。此外，LDL-oxLDL促进了脂质过氧化，表明LDL-oxLDL改变细胞内氧化还原水平，血小板不仅参与周围的微环境，而且参与(每个)氧化脂质修饰。因此，细胞内oxLDL水平的升高与LDL摄取同步，提示LDL血小板内氧化转化，另外，线粒体超氧化物可能驱动血小板脂质氧化。
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LDL-oxLDL依赖的ROS生成增强血小板功能验证图
3.冠状动脉疾病的循环血小板的脂质组改变
通过UHPLC-ESI-QTOF-MS/MS鉴定出血小板种脂质，健康组和CAD患者血小板脂质谱存在显著差异。与MCs相比，STEMI患者的甘油三酯(TG)、PLC代谢物二酰基甘油(DG)、磷脂酰胆碱(PC)和鞘磷脂(SM)水平显著升高。自由基诱导的膜磷脂(PLs)氧化可能产生复杂的oxPLs混合物。并且氧化磷脂类和神经酰胺在CAD组血小板显著上调，另外SAP和STEMI患者血小板中酰基肉碱(14:1)和长链酰基肉碱(18:2)水平升高。血小板脂质组的改变影响冠状动脉疾病的发展。
■■■■■CAD血小板脂质组变化图
4.血小板oxLDL和CXCL12及受体功能分析
LDL-oxLDL诱导的活性氧生成增强血小板功能，CXCL12增强LDL-oxLDL的血栓作用，STEMI冠状动脉内血栓患者血小板oxLDL状态增强，同时表明循环中的血小板oxLDL是血栓中富含的脂质储存物。同样，趋化因子CXCL12在血栓中的沉积可能是促炎巨噬细胞存在的原因，冠状动脉血栓切片中CXCR7和oxLDL的存在也证实了冠心病患者血小板中血小板oxLDL和CXCR7表达之间的正相关性。
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血小板oxLDL升高与血栓形成关系图
研究结论
本文研究了CAD患者血小板的氧化脂质改变机制。结果显示急性冠状动脉综合症血栓患者的循环血小板氧化低密度脂蛋白(oxLDL)水平升高，血小板富集区域显示oxLDL沉积增加。ST段抬高心肌梗死患者的循环血小板脂质组学特征显著改变，有利于氧化脂质代谢物、神经酰胺、鞘磷脂、胆固醇酯、磷脂酶代谢物和酰基肉碱作为潜在的外周生物标志物。血小板可作为细胞内的隔间，将脂质加工成氧化代谢物，这可能会改变其氧化还原状态，影响其血栓功能。CXCL12通过其受体CXCR4和CXCR7发挥作用，增强血小板LDL-oxLDL摄取及其功能性反应。这项工作提出的CXCL12-CXCR4-CXCR7轴为调节血小板-脂质关联提供了新的治疗靶点。
参考文献：MadhumitaChatterjee,DominikRath,J?rgSchlotterbecketal.Regulationofoxidizedplateletlipidome:implicationsforcoronaryarterydisease.Eur.Heart.J.,Jul1;38(25):-.
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