动脉粥样硬化是全球健康的主要负担，也是全球范围内死亡的主要原因。动脉粥样硬化这种慢性疾病的病理生理很复杂，涉及冠状动脉内膜的完整性、低密度脂蛋白胆固醇升高、炎症、脂蛋白氧化和积累、斑块形成和钙化。年，杰罗姆沙利文提出了“铁假说”，表明较高的铁存储量可促进动脉粥样硬化，而铁缺乏可能具有抗动脉粥样硬化作用[1]。这一假设鼓励了人们致力于探讨铁在动脉粥样硬化发展中的作用和机制研究。但是，实验室和临床研究得出了相互矛盾的结果，关于血色素沉着症患者似乎没有增加的动脉粥样硬化风险的观察似乎与沙利文的最初假设不一致。全身铁超负荷的“悖论”并没有伴随着动脉粥样硬化风险的增加，从而导致了针对细胞内巨噬细胞铁的铁假说的完善[2]。本文总结目前有关铁与动脉粥样硬化相关性临床证据，探讨铁与动脉粥样硬化的相关和寻找动脉粥样硬化治疗的新靶点。
1血清铁与动脉粥样硬化相关性的实验室和临床证据
铁是人体必需的微量元素之一，在许多生理生化过程中发挥着重要作用。Vinchi等[3]研究了铁超负荷是否影响以及如何影响动脉粥样硬化的发展。研究人员构建了一种FPNwt/CS基因敲入小鼠模型，这种模型携带了膜铁转运蛋白（FPN）突变，导致血清和组织中的铁超负荷。结果表明，与FPNCS突变相关的铁积累严重加重了载脂蛋白E基因敲除(ApoE－/－)小鼠的动脉粥样硬化的发展。研究人员分析了铁负载小鼠的血清和血管标志物以及炎性介质后发现，铁超负荷会改变血清成分，包括脂质分布、分子氧化和炎症介质释放，从而加剧动脉粥样硬化的进展。此外，数据表明，体内铁水平升高也会诱发血管通透性增加以及内皮激活和功能障碍，同时，血管平滑肌细胞介质层中的铁积累会诱发高度脆弱的斑块，最终促进动脉粥样硬化的发生和发展。铁超负荷的小鼠表现出明显的内皮激活和功能障碍。为了解铁超负荷对血管细胞的影响及其与人类疾病的相关性，研究人员探究了铁处理对人主动脉内皮细胞（EC）和人主动脉血管平滑肌细胞（VSMC）的影响。多项数据表明，非转铁蛋白结合的血清铁（NTBI）通过损害EC和VSMC的活力和功能以及刺激免疫细胞募集来加剧动脉粥样硬化。NTBI触发人类EC和VSMC的功能损伤和凋亡，并刺激单核细胞募集。
研究人员评估了铁的限制是否具有预防作用。他们让小鼠接受低铁饮食或铁螯合疗法（使用药物降低体内的铁负荷），发现这些小鼠的主动脉斑块面积和数量明显减少，而在使用地塞米松进行抗炎治疗后，斑块形成显着减少了60％。这些结果表明，铁的限制和抗炎治疗能减轻小鼠的动脉粥样硬化。铁限制策略可预防小鼠铁加重的动脉粥样硬化。抗炎治疗可部分预防小鼠铁加重的动脉粥样硬化。最后，研究人员对血色素沉着病患者的血清样本进行了分析，结果显示，静脉放血降低铁含量后，患者的血清铁参数和大多数其他标志物逐步标准化，这与在小鼠模型中观察到的结果一致。该研究结果提示，随着生活水平的提高，特别是膳食水平的提高，人群更可能存在体内铁过量的情况。因此，对于健康人来说，应合理使用铁补充剂，采用更安全的饮食疗法。尤其是输血依赖和静脉输铁治疗的贫血患者以及糖尿病和代谢综合征患者通常表现出明显的体内铁过量，这就需要谨慎考虑这些患者的治疗方案。
尽管动物试验证实铁与动脉粥样硬化相关，但临床证据不支持铁可以促使动脉粥样硬化发生，特别是铁与冠心病相关。Reyes等[4]为了确定铁存储与冠心病之间关系，评估了地中海地区血清铁蛋白水平与冠心病发生率之间的关系。该研究使用初级卫生保健人群数据库进行了一项队列研究，主要结局是冠心病的发生率。纳入例年龄在35~74岁之间且参试者，在基线进行血清铁蛋白（SF）测量的受试者。观察到参与者的中位数为8.4年。在随访期间，确定了例冠心病事件。SF升高的人随访时冠心病风险没有增加（调整后的危险比=0.99）。该研究结果表明高水平的SF不会增加冠心病的风险，并质疑其作为该病危险因素的作用。
目前实验室已获取了大量铁与动脉粥样硬化相关的证据，但是临床仍缺少大规模随机对照试验的铁与动脉粥样硬化相关临床证据。甚至有些临床证据不支持铁与动脉粥样硬化相关，今后需开展流行病学调查、随机对照试验和荟萃分析来证实铁与动脉粥样硬化的关系。
2血清铁与动脉粥样硬化相关性的机制铁具有很强的氧化活性，机体一旦摄入过量的铁，就会有铁游离出来，迅速氧化机体内结合不稳的生物分子，并产生大量的自由基如O2ˉ，OHˉ，H2O2等，攻击、损伤血管内皮细胞等靶细胞[5]。铁大量沉积在动脉介质层中，这与斑块形成，血管氧化应激和功能障碍有关。铁触发的脂质分布改变，血管通透性，持续的内皮激活，升高的促AS炎性介质和减少的一氧化氮可利用性加剧了AS[6]。铁过载还可以通过促炎作用驱动内皮功能障碍。具体来说，铁过载增加了单核细胞与内皮细胞的粘附，通过内皮层迁移，内皮损伤，凋亡，内皮通透性增高，从而降低一氧化氮生物利用度，也引起内皮功能障碍[7]。慢性铁超负荷会加剧AS小鼠的AS过程并诱发内皮功能障碍，这可能是由于氧化应激以及受损内皮合成的松弛因子和收缩因子之间的失衡所致[8]。
巨噬细胞在整个体内铁的处理以及AS斑块的发作，发展和不稳定中都是关键作用角色。铁本身可能通过对巨噬细胞的影响而影响AS。铁能够通过脂质过氧化促进冠状动脉疾病进展[9]。铁过载会改变巨噬细胞的功能，如促进ROS的产生、炎症反应、泡沫细胞的形成以及最近报道的糖酵解和巨噬细胞极化[10]。巨噬细胞髓核细胞特定受体1（NCOR1）阻断了促AS的功能。血清铁超载可能影响了NCOR1－过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）的结合，导致AS患者斑块巨噬细胞促AS[11]。高铁饮食也极大地诱导了转化生长因子β，肿瘤坏死因子α，白介素6（IL－6），IL－23，IL－10和IL－1β的水平。此外，铁负荷促进了巨噬细胞的炎症反应。巨噬细胞极化是一个过程，通过该过程巨噬细胞可以表达激活巨噬细胞的各种功能程序。可以观察到铁负荷巨噬细胞向促炎性巨噬细胞表型极化。柠檬酸铁铵（FAC）促进骨髓源性巨噬细胞（BMDMs）中M1巨噬细胞的极化[11]。
铁过载可引起血管平滑肌细胞（VSMCs）增殖、凋亡、活性氧产生、表型转换和钙化等功能障碍。铁主要沉积在动脉中膜，使斑块内的VSMCs获得了巨噬细胞样表型，铁过载的VSMCs出现迁移，胶原减少和泡沫细胞和脂质含量增加，形成不稳定斑块，易于破裂。在VSMCs中铁的积累也创造了一个促氧化的微环境，有利于泡沫细胞的发育和斑块的易损性[12]。高甘油三酯和血糖与铁蛋白更相关，肝损伤和BMI似乎影响铁蛋白－代谢综合征的关联[13]。铁蛋白是动脉僵硬的独立危险因素，并且是炎症和颈股脉搏波速度（PWV）之间关系的强的影响因素[14]。
铁可以通过复杂的信号通路，尤其是铁可以通过内皮细胞、巨噬细胞、炎症、血管平滑细胞、肌线粒体和代谢异常诱导和促使动脉粥样硬化的发生和发展。最终导致临床上常见的冠心病和卒中事件的发生。
3治疗动脉粥样硬化的新靶点随着生活水平的提高，特别是膳食水平的改善，人群中开始出现体内铁过量的情况，铁过载所造成的损害也越来越受到人们的