冠状动脉扩张症的认识及进展
冠状动脉扩张症（coronaryarteryectasia,CAE）是一种少见的冠状动脉解剖异常性疾病，在两个多世纪之前就已被临床和病理医师所发现。近年来，随着影像学技术的发展，越来越多的CAE患者在临床中被识别，但目前国内外对CAE的流行病学和发病机制等方面认识还不够深入，且尚未形成针对CAE的系统性诊疗共识。因此，现就CAE的诊疗研究进展综述如下。
1定义和分类
CAE的定义为心外膜下的冠状动脉异常扩张，扩张处的管腔直径超过临近正常节段或患者最大冠状动脉管径的1.5倍。如果临近部位辨认不出正常的动脉节段，则取与其匹配的无心脏疾患的健康人群冠状动脉相应区段的管腔平均直径为正常值作为参照。CAE通常为弥漫性扩张，即其扩张长度超过冠状动脉全长的1/3[1]。冠状动脉瘤（coronaryarteryaneurysm,CAA）为局限性瘤样扩张，病灶处管腔直径超过临近正常节段的1.5倍，扩张长度一般不超过血管全长的1/3。基于扩张部位的冠状动脉在CAE与CAA中有多种解剖形态，因此产生了几类公认的国际分型与分类方法[2-4]，如表1所示。单纯性CAE是指排除动脉粥样硬化、结缔组织病、感染性疾病及其他心脏疾患等病因的不明原因所致的CAE，较为罕见[1,5]。
表1CAE与CAA分型及分类
定义
分型及分类
CAE
弥散性
扩张
Ⅰ型
2支/3支冠状动脉血管弥漫性扩张
Ⅱ型
1支冠状动脉血管弥漫性扩张，另1支冠状动脉血管局限性扩张
Ⅲ型
单支冠状动脉弥漫性扩张
Ⅳ型
单支血管局限性或节段性扩张
CAA
局限性
扩张
形态学
囊状：瘤体横径大于长径
梭形：瘤体横径小于长径
血管壁形态
（经血管内超声）
真性动脉瘤：保留完整的3层弹性血管壁（外/中/内膜）；假性动脉瘤：缺乏管壁完整性，且外膜受损
复杂斑块伴有瘤样外观：狭窄伴破裂斑块，或伴自发或未愈合的夹层
正常节段伴有瘤样外观：正常节段临近狭窄
直径
小型动脉瘤：直径＜5mm
中型动脉瘤：直径5～8mm
巨型动脉瘤：直径＞8mm
2发生率和血管分布
据文献报道，CAE的总体患病率为0.2%～5.3%。年前的流行病学资料均来自于尸体检查，随着冠状动脉造影技术的发展，在接受冠状动脉造影的人群中的发病率为1.2%～5.3%，其中冠心病（coronaryheartdisease,CHD）和腹主动脉瘤患者的检出率较高[6]。单纯性CAE检出率为0.1%~0.32%，其与主动脉瘤密切相关，存在高度的遗传易感性。巨型动脉瘤的患病率为0.02%[5]。此外，在不同人群中CAE患病率有明显差异，例如Tunick等[7]研究发现，在印度人及土耳其人中该病患病率为10%。
CAE可单发也可多发，冠状动脉三个主要分支血管均可发生，尤以右冠状动脉近中段最常见，其次为左前降支和左回旋支，左主干扩张较为罕见[1]。扩张部位通常发生在血管近端。男性比女性普遍易感，男性患者的冠状动脉病变通常更复杂，累及的冠状动脉分支更多[6]。动脉粥样硬化或血管炎导致的CAE通常累及多支冠状动脉，先天性、创伤性或夹层性动脉瘤一般只存在于单支血管[8]。
3病因、危险因素及组织病理学
从病因学上分类，CAE可分为先天性和获得性。先天性CAE较少见，一般与其他先天性心脏畸形有关，主要包括先天性主动脉瓣二瓣化畸形、主动脉根部扩张、室间隔缺损、肺动脉狭窄及紫绀型先天性心脏病等。获得性CAE占较大的比例，其中动脉粥样硬化是最常见的原因，约占成人CAE的50%[9]。川崎病则是儿童或年轻人CAE最常见的病因[4]。其余获得性的病因依次为感染性疾病（败血症、真菌性栓子、梅*、莱姆病、EB病*、人类免疫缺陷病*和细菌等）、结缔组织病（马凡综合征、埃勒斯-当洛综合征）、硬皮病、纤维肌发育不良、神经纤维瘤病等）、其他形式的血管炎（结节性动脉炎、Takayasu动脉炎、系统性红斑狼疮、白塞病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等）、医源性扩张（如支架置入、定向冠状动脉内斑块旋切术、冠状动脉旋磨术和脉冲激光血管成形术等）、心脏淋巴瘤、滥用*品（可卡因和安非他命等）、接触除草喷雾剂、镰刀形红细胞贫血症以及胸部创伤等[6,9-10]。
CAE明确的危险因素有男性、高脂血症、高血压和吸烟等。其中高血压为最常见的危险因素。此外多项研究显示糖尿病患者CAE发生率低，但关于糖尿病对CAE的保护作用有待进一步证实[10]。
CAE的组织病理学特点与动脉粥样硬化相似，通常表现为扩张节段动脉壁增厚、内膜纤维化伴泡沫细胞组成的脂质沉积，动脉壁的内弹力层通常遭受破坏，导致中层弹性组织和胶原显著减少，这种弹性纤维组织减少引发的局部慢性炎症是导致冠状动脉扩张的主要原因[6]。非动脉粥样硬化导致的CAE中，冠状动脉有完整的血管内膜，但动脉壁内存在广泛的变性，动脉中层有大量的透明化胶原蛋白取代正常平滑肌组织，这种组织病理变化导致的慢性炎症可能是形成CAE的主要原因[6]。
4发病机制
CAE的发病机制至今未明，目前文献报道的潜在的发病机制可能与下列因素相关：（1）细胞外基质的降解；（2）系统和局部炎症过程的激活；（3）NO代谢过程发生变化；（4）肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活；（5）遗传因素和介入操作相关性[8,11-12]。常见病因的主要病理生理学机制见下表2。
表2常见病因的主要病理生理学机制
常见病因
主要发病机制
动脉粥样硬化
动脉粥样硬化病变累及内膜、中膜和外膜，促使细胞外基质蛋白的水解，同时又增强了局部炎症反应，破坏了血管弹性以及降低了血管壁对管腔血流压力的耐受性，导致血管重构和狭窄后扩张
川崎病/结缔组织病/血管炎
（1）炎症过程的激活：C反应蛋白、黏附分子、血管内皮生长因子、细胞因子和同型半胱氨酸等血浆水平的增高
（2）基质金属蛋白酶及其组织抑制剂的表达失衡
（3）基因易感性：原纤维蛋白1基因突变
感染性疾病
（1）病原体直接侵入血管壁
（2）免疫复合物的沉积
医源性扩张
（1）机械因素：介入操作产生的剪切力会削弱血管壁的结构
（2）药物因素：药物洗脱支架上的抗增殖剂诱导血管平滑肌细胞和上皮细胞凋亡
滥用可卡因
血管收缩或痉挛引起的高血压发作和内皮细胞损伤
先天性CAE
（1）基因多态性：特定的HLAⅡ类基因型更易检测到，如HLA-DRB1*13、DR16、DQ2和DQ5
（2）家族性高胆固醇血症：LDL-C受体的基因突变
暴露于除草剂
通过抑制乙酰胆碱酯酶刺激NO的产生
5临床特征和检查方法
鉴于CAE在临床上与心肌梗死或其他CHD症状并存，故目前普遍认为CAE可能是CHD的一种类型。大多数CAE患者无症状，通常在行冠状动脉造影术或CT检查时偶然发现[9]。CAE伴随有下列情况时可出现临床症状：（1）当并发冠状动脉固定狭窄阻塞时，造成的心肌缺血可导致劳力性心绞痛或急性冠脉综合征；（2）血液流经病变部位时血流动力学发生改变，会导致血管内皮功能紊乱，容易引起大动脉瘤腔内的局部血栓形成，进一步导致远端的栓塞或心肌梗死；（3）冠状动脉的过度扩张会压迫邻近的组织结构；（4）动脉瘤破裂很少见，但可引起急性心脏压塞；（5）在无明显的冠状动脉狭窄的情况下，微血管功能障碍或扩展与正常血管交界处冠状动脉痉挛可能引发心肌缺血症状[8]。综上所述，CAE的临床症状通常与冠状动脉病变密切相关。
劳力性心绞痛是CAE患者中最常见的症状，少数CAE患者会并发心肌梗死。当自发夹层形成时，可导致严重心律失常甚至猝死。CAE可破入右心房、右心室或冠状窦，产生左向右分流，临床上可闻及连续性杂音，严重者会直接影响心脏功能。CAE最严重的并发症是扩张病变处破入心包，可导致出血、心脏压塞甚至死亡[6,10]。
冠状动脉造影是诊断和评估CAE的“金标准”。血管内超声有助于区分真性动脉瘤和假性动脉瘤，同时还可准确地确定CAE及任何相邻血管狭窄程度，并可指导选择合适的支架[3,6]。多层螺旋CT可更准确地评估CAE的大小、血栓和钙化程度，还有助于分析复杂的解剖结构并检测腔内血栓[6]，对巨大CAA患者特别有价值。CT三维重建有助于了解动脉瘤与周围器官之间的关系，其检测巨大CAA的敏感性接近％[13]。超声心动图是川崎病继发CAE患者的必要检查，对于评价左主干和右冠状动脉近端病变具有很高的灵敏性和特异性[4]。冠状动脉磁共振成像可显示心肌和血流等情况，常用于随访患者[9]。此外，由结缔组织病引起的CAE可通过免疫系统检测来判断其病因。
6治疗
目前尚无关于CAE的系统性治疗指南，在临床上常依据CAE的位置和形态、CAE的病因学特点、患者的基本特征以及其临床表现采取个体化的治疗策略。
6.1药物治疗
6.1.1病因治疗
由于大多数CAE的发病与动脉粥样硬化有关，尤其在老年患者，因此应加强对CHD的危险因素控制。如果CAE的病因明确，还需治疗原发病，如对于感染或结缔组织病所致CAE，需进行抗感染或免疫抑制治疗[10]。
6.1.2抗栓治疗
经验性的用药方案为：华法林（维持国际标准化比值在2.0～2.5，预防凝血和血栓形成），阿司匹林（75～mg/d，预防血小板聚集）。
近年来，针对长期抗凝治疗的必要性存在很多争议，目前指南仅建议对CAE较大或迅速扩大的川崎病患者进行抗凝治疗[4]。近期Doi等[14]研究提示，急性冠脉综合征伴有CAE的患者抗凝治疗可能具有优势。该研究共纳入例心肌梗死患者，其中伴有CAE的患者为51例，结果显示在49个月的随访中，伴有CAE的患者与不伴有CAE的患者相比，其主要心血管不良事件（majoradversecardiovascularevents,MACE）、心源性死亡和非致命性心肌梗死的发生率分别高出3.25倍、2.71倍和4.92倍。8例CAE患者接受了口服抗凝治疗，并且治疗时间超过30个月，其MACE的发生率为0，而剩余43例患者未接受抗凝治疗或接受口服抗凝治疗时间不足30个月，其MACE发生率为33％（P=0.03）。
如已有血栓形成可能需采取溶栓治疗，注射低分子肝素或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，此时与急性冠脉综合征的治疗类似[4,8]。Kuno等[15]一项病例报告使用经皮冠脉介入术加全身溶栓的方法成功治疗了1例罕见的急性心肌梗死合并三支冠状动脉扩张的病例。
6.1.3其他药物治疗
主要包括他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI）和静脉免疫球蛋白等。
他汀类药物可抑制基质金属蛋白酶的分泌，而且具有抗动脉粥样硬化作用，常用于CAE患者的治疗[6]。Ozbay等[16]纳入81例CHD男性患者，其中40例伴有CAE，分别在治疗前以及使用辛伐他汀联合培哚普利治疗3个月后检测血清hs-CRP水平。研究发现他汀类药物联合ACEI可显著降低CAE患者3个月后的炎症指标水平，hs-CRP对于CAE可能具有较好的预后价值。Tremoulet等[17]在一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验中，共纳入34例急性川崎病合并CAE的患儿进行阿托伐他汀药物治疗，检测其用药前、治疗2周及治疗6周后的血脂和脑脊液中24-羟基胆固醇等的水平（24-羟基胆固醇为胆固醇在大脑的主要代谢产物，胆固醇对儿童大脑发育十分重要，使用他汀类药物治疗需保证脑中胆固醇代谢正常）以及不良事件发生率。结果显示试验组与对照组相比，血脂水平明显降低而脑脊液中24-羟基胆固醇水平无显著差异，用药6周后无患儿发生不良事件。该研究证实了他汀类药物治疗CAE的有效性以及儿童用药的安全性。
肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活会导致CAE的演变，因此ACEI可能有助于抑制CAE的进展[8,11]。Wang等[18]研究纳入例CAE患者，其中例接受ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗。在两年的随访期间，接受过ACEI或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗的CAE患者其全因死亡率和非致命性心肌梗死的风险显著降低（HR0.32，95%CI0.13~0.77，P=0.）。在未来，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活可能成为治疗CAE以及改善其预后的基石疗法。
针对川崎病患者早期使用静脉注射免疫球蛋白有利于CAE的消退和减少MACE的发生率[4]。Mori等[19]荟萃分析纳入了17项随机对照试验共例川崎病患者，结果显示早期使用静脉注射免疫球蛋白的川崎病患者CAE检出率显著降低（OR0.，95%CI0.~0.）。
目前专家共识中明确禁用硝酸盐等血管扩张剂，因为其会导致心外膜血管扩张出现窃血现象，从而诱发或加重心绞痛[10]。
6.2介入治疗
CAE导致急性冠脉综合征的患者，首选介入治疗，使冠状动脉血流恢复到TIMI3级[6]。对于强化药物治疗后，仍频繁心绞痛发作的CAE且合并冠状动脉狭窄患者，通常需置入支架，最佳的支架选择对于防止并发症和改善预后至关重要。
聚四氟乙烯覆膜支架最初用于治疗急性冠状动脉穿孔，用于CAE可促使瘤体减小或消失。Parikh等[20]在一项随访15年的回顾性研究中，共纳入32例患者，共置入53个聚四氟乙烯覆膜支架，研究发现，使用聚四氟乙烯覆膜支架治疗的CAE患者，在49个月的中位随访时间内再次行血运重建术的发生率为0；1年全因死亡率为12%，3年为38%。
弹簧圈封堵治疗（有或无支架支撑）是另一种行之有效的治疗方式[8,21]。Saccà等[22]首次报道了运用支架支撑的弹簧圈封堵成功治疗1例左主干CAE。Gasparini等[23]的病例报告提示针对左主干分叉处或近端的CAE可采用弹簧圈封堵治疗的方法。
对无急性冠脉综合征CAE患者采取介入干预措施需进行多方考量，包括CAE的解剖学特征、破裂风险、栓塞形成风险和患者的依从性等[6,8]。治疗方式因CAE的形状和扩张程度而有所不同：囊性动脉瘤和不涉及大分支的小假性动脉瘤可置入覆膜支架，覆膜支架可使瘤体减小甚至消失，减少MACE发生率；涉及主要分支的囊状或梭状动脉瘤或CAE并发冠状动脉瘘可用球囊或支架辅助的弹簧圈封堵治疗或直接采用手术治疗[8]。
6.3手术治疗
一般认为存在下列情况时手术是一线治疗选择：（1）患者症状严重但无介入指征；（2）CAE合并弥漫性狭窄（预后好，首选）；（3）CAE伴有严重并发症或并发症风险高（瘤体内巨大血栓、瘤体破裂、严重分流、瘘管形成和压迫心脏等）；（4）经皮冠脉介入术后出现的CAE；（5）涉及左主干的CAE；（6）多个或巨大（＞8mm，或＞4个参考血管直径）的冠状动脉瘤等[6,8,13]。根据CAE大小、侧支分布以及狭窄程度，在行冠状动脉旁路移植术的同时结扎或切除血管瘤。
有关手术治疗的临床研究较少，以个案病例报告和单中心的病例分析为主。Singh等[24]的单中心临床研究纳入了4例经手术治疗的CAE患者，其中1例由动脉粥样硬化引起，其余3例为左前降支药物洗脱支架继发产生的CAE，手术后4例患者均康复且在随访过程中无明显异常。Hashiyama等[25]报道的1例巨大动脉瘤伴瘘管形成的病例，经手术治疗6个月分流消失，在7年随访时间里未复发。
7并发症及预后
CAE主要的并发症包括血栓形成（导致继发性心肌梗死）、夹层形成或瘤体破裂（进而导致心脏压塞和压迫心脏）、瘘管形成、远端栓塞和支架置入后并发症（支架错位、支架血栓形成及再狭窄）等。CAE的预后与并发疾病的严重程度直接相关。Ⅰ和Ⅱ型CAE发生并发症的风险要高于Ⅲ和Ⅳ型CAE[9]。早期研究显示2年死亡率约为15%[6]。Baman等[26]研究表明，与无CAE的CHD患者相比，CAE患者的5年死亡率较高（HR1.56，95%CI0.~0.）。Warisawa等[27]研究纳入了10例患者，其中在术前接受冠状动脉CT扫描偶然发现了CAE的患者有37例，在49个月的随访中，有54％的CAE患者发生了MACE，高于其他患者。目前认为CAE是CHD的一种变异，不增加额外风险[6,10]。
8总结与展望
目前有关CAE的研究结论存在很多争议，今后应继续完善其潜在发病机制的研究，进一步了解CAE的自然史，同时在临床上不断积累经验，开展多中心的大型前瞻性队列研究，从而探寻CAE的最佳治疗策略。
来源：汪沛志,袁晋青.冠状动脉扩张症的认识及进展[J].心血管病学进展,,42(3):-.
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