刘文斌怎么样 http://pf.39.net/bdfyy/bdfzd/201215/8498233.html曾建平
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年欧洲急慢性心力衰竭诊治指南根据左室射血分数的下降有无和程度将心力衰竭为3个类型：①左室射血分数LVEF%=40%为射血分数下降的心力衰竭（HFrEF）；②40LVEF%50%为射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）；③LVEF%=50%为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）。葛均波教授根据我国临床实践，再将射血分数保留的心力衰竭表型分类如下：①HFpEF-1：血管疾病相关HFpEF，与高血压病、冠状动脉疾病、冠状动脉微循环障碍相关；②HFpEF-2：心肌病相关HFpEF，与肥厚型心肌病、浸润性心肌病（淀粉样变、Fabry病等）引起的HFpEF；③HFpEF-3：右心和肺动脉疾病相关HFpEF：常指肺动脉高压伴或不伴右心功能障碍；④HFpEF-4：瓣膜和心律失常相关HFpEF，瓣膜疾病和房颤导致的HFpEF；⑤HFpEF-5：心脏外疾病相关HFpEF，主要包括：代谢性疾病、高输出量相关疾病（贫血、肝病、甲亢等）、其他（慢性肾脏病、肿瘤放疗术后等）。根据流行病学调查，在心衰人群中，HFpEF患者占50%左右，并且以每年1%的比例继续增长。过去的二十年里，在HFpEF的病理生理学方面取得了明显的进展，这些研究结果对HFpEF的诊断、治疗都有很大的帮助。因此本文将对射血分数保留的心力衰竭的病理生理机制进行综述。
与HFrEF患者相比，HFpEF的患者年龄更大，更集中在女性人群，并常见于有高血压病史的病人，因非心血管原因住院的患者比例较多，而既往有心肌梗死病史的患者所占的比例较少。欧洲心脏病协会心衰指南公布关于HFpEF的主要危险因素为年龄、性别（女性）、肥胖、共病（冠心病、糖尿病、高血压、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、房颤（AF）、肾功能障碍、贫血、铁缺乏、睡眠障碍）。HFpEF是一种病理生理机制异质性很强的综合征，使得HFpEF的诊断和治疗方面有极大的难度。根据目前研究结果，将HFpEF的病理生理机制概括为以下几个方面：舒张期功能障碍，心肌纤维化、氧化应激和炎症、内皮功能障碍、变时功能不全和心脏储备功能障碍、肺动脉高压、心室-动脉偶联异常。病理生理学机制：一、舒张功能障碍（DD）：
在进行HFpEF病理生理机制探索的初期，许多文献观点都认为舒张性心力衰竭就是HFpEF。目前一般认为HFpEF的患者普遍存在舒张功能障碍，但舒张功能障碍并不能全面代表HFpEF的病理生理机制，因此HFpEF和舒张功能障碍两者之间并不是充分必要的双向关系。
DD的主要表现为心脏主动舒张的能力受损、被动顺应性降低，从而导致心脏的充盈功能障碍，并且同时伴有心肌的肥大、僵硬和纤维化。在排除了心包、心内膜等疾病的情况下，DD主要由心肌僵硬程度的增加而引起，影响心肌的僵硬程度的因素主要有以下几个方面：细胞外基质（ECM）、心肌细胞、基质细胞蛋白、心肌的钙离子稳态和能量供应。1.心肌纤维化/细胞外基质（ECM）
实验表明，在心力衰竭的患者中，只有HFpEF患者表现出弥漫性的心肌纤维化，且心肌纤维化与舒张功能受损之间有显著的联系。心肌纤维化定义为心肌细胞外基质（ECM）胶原含量显著增加，影响心肌纤维化的因素有：胶原蛋白的总量、I型胶原的相对丰度、胶原的交联。目前一般认为心肌缺血或梗死、压力超负荷、衰老、病原体或药物暴露、潜在基因缺陷等原因都会导致心肌纤维化。心肌纤维化根据这些不同的原因也可以分成不同的类型，大致可分为两种：①细胞外基质（ECM）内胶原合成增加；②肌细胞被疤痕组织取代。HFpEF的心肌纤维化主要为第一种情况，因此细胞外基质（ECM）胶原的合成对心肌的纤维化有重要的意义。
心肌纤维化的主要过程：ECM的成纤维细胞会在各种刺激下转分化为肌成纤维细胞（CF）导致心肌纤维化；ECM的I型胶原在赖氨酰氧化酶的作用下形成I型胶原纤维也能导致心肌纤维化。因此肌成纤维细胞的增多、I型胶原的合成增多和降解减少是心肌纤维化形成的重要环节。影响这些环节的因素主要有以下几个：
①心脏促纤维化因子PAR1（PAR1是心肌成纤维细胞(CFs)中最丰富的G蛋白偶联受体）和TGF-β通过FXa/FIIa-PAR1/PAR2/TGF-β通路起对心肌纤维化起促进作用。TGF-β/Smad3通路也参与了心脏成纤维细胞转分化为CF的过程。
②胶原酶（MMPs）和胶原酶抑制剂（TIMPs）。I型胶原通过胶原酶来进行降解，胶原酶（MMPs）的减少和胶原酶抑制剂（TIMPs）的增多导致I型胶原纤维的增多，从而增加心肌的僵硬度。有实验表明TIMPs水平的升高，在单变量分析中与不良预后相关。
③肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和转化生长因子（TGF）动态调节胶原的代谢。肾素-血管紧张素-醛固酮系统及其下游的级联分子在促进心肌纤维化方面有明显的作用。
因此通过抑制FXa/FIIa-PAR1/PAR2/TGF-β通路和TGF-β/Smad3通路、使胶原酶（MMPs）增多和胶原酶抑制剂（TIMPs）减少、对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)和转化生长因子（TGF）进行调节，可以对心肌的纤维化进行干预。但已经有实验表明ACEI和ARBs在治疗HFpEF方面没有明显获益，原因可能是需要超过治疗剂量才能达到抗纤维化的效果。对HFpEF其他的干预方法有待于进一步阐明及开发。2.心肌细胞：
虽然细胞外基质的胶原蛋白对心肌的僵硬度有重要的意义，但有1/3的HFpEF患者的活检结果显示心肌细胞外基质的胶原蛋白含量是正常的，但他们的左室舒张末期压力（LVEDP）、左室（LV）僵硬程度与那些胶原蛋白升高的HFpEF患者大致相同。这一结果提示，除了细胞外基质中的胶原蛋白，还有心肌细胞本身的原因导致心肌的纤维化。
研究提示，心肌僵硬度的升高与细胞骨架肌联素（Titin）的升高有关。Titin是存在于心肌细胞中的巨大的骨架蛋白，具有弹簧样的性质。它有两种同工类型：N2BA和N2B。N2BA代表着柔软，而N2B代表着僵硬。N2BA与N2B可以在一定条件下相互转化，当N2BA/N2B比值变化时，心肌的僵硬度也会随之变化。蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶G(PKG)使肌氨酸磷酸化，钙调蛋白依赖激酶II(CaMKII)和细胞外信号调节激酶2(ERK2)都使N2BA升高，而蛋白激酶C(PKC)对这些信号分子的磷酸化使N2B升高。从这些现象中，我们可以明白，对翻译后不同蛋白质磷酸化的修饰，可以调节N2BA/N2B的比值，从而调节心肌的僵硬程度。3.基质细胞蛋白：
细胞外基质与心肌细胞的相互作用是依靠基质细胞蛋白来实现的。基质细胞蛋白的对各种刺激的敏感性会影响成纤维细胞的功能，并调节心肌细胞的肥大；另外，基质细胞蛋白还能通过胶原蛋白、细胞表面受体和MMPs结合，改善基质质量和心肌细胞的功能。因此，针对基质蛋白功能和信号转导的调节可以调节心肌纤维化。
4.钙离子代谢与能量供应：
LV的舒张功能还取决于心肌细胞内钙离子的跨桥脱离以及肌浆网钙离子的再摄取。众所周知，心肌的收缩和舒张严重依赖于钙离子与心肌蛋白的结合与解离，这一过程与钙离子的浓度、钙离子与心肌蛋白结合的状态、能量的供应有明显的相关性。
首先，钙离子与心肌蛋白解离的过程与一氧化氮（NO）有关。NO下游的cGMP分子会导致肌丝蛋白的钙离子敏感性下降，从而促进解离。因此NO浓度和cGMP浓度的下降，会导致解离变慢从而引起舒张功能障碍；其次，解离是耗能的过程，能量供应不足也会引起脱离缓慢，从而引起舒张功能障碍。肌浆网的钙离子的再摄取与心肌细胞肌浆网Ca2+-ATP酶（SERCA2a）有密切关系，有实验证明HFpEF患者心肌的磷酸肌酸/三磷酸腺苷的比值下降，这也从另一个方面印证了，心衰的心肌细胞能量储备是下降的，并且这样的低能量状态对HFpEF的发展起到了作用。二、炎症和氧化应激/内皮功能障碍
在与HFpEF共患的疾病中主要以糖尿病和高血压为主，全身炎症反应、氧化应激和内皮功能障碍是共病导致HFpEF的主要病理生理机制，一氧化氮NO的生物利用度在此机制中起关键作用。
NO是血管平滑肌细胞、心肌细胞、成纤维细胞的重要稳态因子。首先，健康的内皮细胞会释放NO，激活鸟苷酸环化酶进而生成cGMP，cGMP激活PKG从而促进心肌细胞内蛋白酶的磷酸化，调节钙离子的稳态，以此途径来影响心肌细胞的收缩力和心肌肥厚；其次也能通过肌钙蛋白和Titin的磷酸化的过程来使左室的松弛和改善顺应性。
炎症和氧化应激主要通过以下这些途径来影响NO的生物利用度：
①当出现氧化应激和炎症时，NO的生物利用度受损，从而使心肌cGMP和PKG信号的下调，从而使心肌细胞和左室的纤维化和硬度增高；②氧化应激和炎症还能通过cGMP的产生和PKG活性的抑制来减少NO的产生和影响NO下游信号效应，从而影响内皮细胞功能，导致功能障碍；③功能障碍的内皮细胞会高表达血管黏附分子，促进炎症细胞的迁移。④活性氧ROS的大量生成和囤积：NADPH、NOX和未偶联的NOS是活性氧ROS的主要来源，当ROS的生成大于机体的抗氧化能力时，ROS水平的升高会导致细胞损伤和内皮功能障碍，会导致线粒体氧化、NADPH、H2O2升高，然后引起收缩功能障碍，心律不齐，最终通过肥大和细胞死亡导致心肌重构；ROS与NO结合后，也会降低NO的生物利用度，从而下调NO-cGMP-PKG的信号；除此之外ROS还能直接激活TGF-β/Smad-3通路促进心肌纤维化。三、变时功能不全和心脏储备功能障碍：
正常人在运动时，通过静脉回流、心脏收缩力加强、心率加快和周围血管的舒张等综合因素来增加心输出量和外周血供。但在HFpEF患者体内，上述的这些过程都有异常。以下将从舒张期储备、收缩期储备、变时功能不全这几方面的病理生理机制来进行阐述。
1.舒张期储备/DD：
HFpEF的病理过程包括DD，而在损害舒张功能的同时也损害了舒张期的储备。正常人的舒张期储备在运动时会迅速动员起来，在更短的时间内在心室内充盈足够的预负荷容量以满足外周的需要，并且不会引起充盈压力的升高。而在HFpEF患者，在运动时，出现了明显的充盈压力的升高，也没有足够的心力储备来输出外周。
2.收缩期储备/纵向收缩功能障碍：
HFpEF患者在运动时，随着运动强度的增加，收缩力和纵向收缩速度增加缓慢，甚至无明显反应，从而导致了这样的患者不能迅速以强有力的收缩力来增加心输出量去满足外周的需要，继而引发一系列运动不耐受的症状（比如呼吸困难等）。在HFpEF患者中，左室的纵向收缩功能障碍也和舒张功能障碍有关。有舒张功能障碍的患者，虽然EF值是正常的，但实际上已经损害了纵向的收缩功能，而正常的EF值是由径向（横向）收缩功能来维持的。纵向的收缩功能受心内膜下纤维控制，对缺血最敏感，间质纤维化的影响也很大。
但目前舒张期储备异常和收缩期储备异常的原因尚不清楚。猜测可能与心肌缺血（心绞痛/冠状动脉疾病或其他少见的血管疾患）、β-肾上腺素信号传导异常、能量供应异常、钙离子转换处理异常相关。有实验观察到在HFpEF患者和正常人的血浆中，儿茶酚胺升高的程度相当，因此也许储备能力的下降与肾上腺素下游的信号传导和受体接受异常有关。3.变时功能不全：
变时性功能不全常见于HFpEF患者，其在HFpEF患者中的发生率较正常人和高血压患者高。心率储备的降低也是一个重要的预后指标，与临床不良事件的风险增加有关。HFpEF患者的变时功能不全的特征是在最大运动耐受时表现为变时功能不全，运动后心率恢复异常。
研究实验证明：①在HFpEF患者与正常的老年人以及非HFpEF的高血压患者之间进行对比，较其他两组而言，射血分数保留的心衰患者(HFpEF)心率的提升对运动强度增加的反应性减弱；同时，研究也表明HFpEF患者对血浆异丙肾上腺素浓度升高的反应较其他两组也是减弱的，这表明HFpEF患者的窦房结β-肾上腺素受体反应减弱。②在HFpEF患者与健康老年人进行对照研究时，中枢信号(迷走神经介导的)和代谢感受器的功能(交感神经介导的)与另外一组相比没有明显差异，这表明，在HFpEF患者中调节运动时心率反应的反射性自主神经通路是完整的。③在HFpEF队列中，除了年龄和性别外，几个潜在的可变因素(肥胖、贫血和变时性无能)与HFpEF运动不耐受的严重程度密切相关。而左室收缩压、左室舒张压和的血管功能与运动能力的相关性相对较弱或不存在。
以上这些实验的结果说明，HFpEF患者的心率在运动时不能达到有效提升，从而影响机体在运动时的表现，表现出气促等不适。而由于自主神经通路是完整的，影响心率的机制可能是患者窦房结β-肾上腺素受体反应减弱，也可能是在研究期间，HFpEF患者运动时由于呼吸困难等症状而致不能继续运动，所以导致心率不能继续提升，这些未知的疑问都有待将来的研究解决。四、肺动脉高压
肺动脉高压（PAH）定义为静息状态下平均肺动脉压（PAP）≥25mmHg,以及肺毛细血管楔压（PAWP）15mmHg。年的ESC/ERS肺动脉高压指南将肺动脉高压进一步细分为毛细血管后肺动脉高压(IpcPH)和毛细血管前后肺动脉高压(CpcPH）。在患有HFpEF的人群中，同时存在PAH的患者大约有80%，因此许多研究者对肺动脉高压是否能导致HFpEF展开了广泛的研究。
目前研究表明：①各种压力负荷、机械牵拉等因素可能导致肺动脉中膜平滑肌的肥大、增生或重构，从而导致肺血管管腔狭窄和血流阻力增加，引起肺动脉高压、肺血管重构、肺血管收缩等一系列的病理生理变化。而肺动脉楔压（PCWP）的升高和肺血管的收缩引起右心后负荷升高导致右心室（RV）和右心房（RA）肥大、纤维化、重构，从而影响收缩和舒张功能，引起慢性充血；②此外，通过左心功能障碍的传导，从而导致的肺循环障碍导致的肺动脉高压，也会使右心功能障碍；③CpcPH-HFpEF患者，可能有一种独特的肺血管病变来促进HFpEF的发展。CpcPH-HFpEF患者通常与一般HFpEF患者存在相同的危险因素和共病，包括肥胖、高血压、冠状动脉疾病、糖尿病和房颤。对于促进HFpEF患者PH发展的其他危险因素知之甚少。在一项横断面研究中，19例有或没有PH值的HFpEF患者具有几乎相同的危险因素、共病、左心超声心动图结果和左心充盈压力。④也有实验表明，肺血管线粒体能量的供应异常和心肌中微血管密度降低是肺动脉高压导致心力衰竭的重要原因。
PAH和其引起的右心功能障碍可导致运动不耐受，且很可能是发生急性失代偿性心力衰竭的原因，而收缩期的PAP是预测HFpEF死亡率的一个的重要指标。迄今为止，没有一种已批准用于PAH的药物被证明对HFpEF-PAH是也安全有效，因此找到改善左室舒张功能和减少肺循环充血的方法对HFpEF-PAH患者至关重要。五、心室-动脉偶联异常
随着年龄的增长、高血压和糖尿病等共病的发生，平均血管阻力的增大和动脉弹性的降低的发生率会越来越高，但与同龄老年人相比，HFpEF患者的这些情况都要更加的严重。有实验观察到了在HFpEF中主动脉扩张能力的下降和心室舒张能力的下降，这些受损的主动脉扩张能力和心室舒张功能的障碍与运动不耐受、血压波动异常、急性心力衰竭的发作密切相关。
正常情况下，在机体的自身代偿作用下，心室与动脉的异常可以通过提高收缩后负荷来延长舒张期或者是提高舒张末期的压力来保证射血分数，而在HFpEF患者体内：①升高的Ees（收缩末期弹性系数）会损害收缩储备，升高的Ees和Ea（主动脉弹性）也会增加血管对收缩压的敏感性。当血压或者血容量稍微变动时，可能就会造成一系列的反应。比如激活RAAS系统引起水钠潴留，甚至导致肺水肿而引发急性心衰症状；②心室-动脉的偶联异常会导致血液循环耗能更多，因此能量的供应对此也有影响；③心室-动脉的偶联异常和收缩压的升高会加重舒张功能障碍。心脏舒张因为收缩压的升高而减慢，并且导致舒张末期压力增高。由于上述这些原因，使得即使在动脉压和心脏负荷方面很小的波动都能被放大很多倍，从而引起一系列的症状（包括运动不耐受、血压波动大、甚至是急性心力衰竭的发作）。针对心室-动脉偶联异常的治疗，对于HFpEF患者心衰的急性发作、活动的耐受等有重要的意义。总结:
总的来说，HFpEF的主要病理生理机制为舒张功能障碍，它与心室-动脉偶联异常、肺动脉高压、变时功能不全和心脏储备功能障碍之间都有相互的影响和促进。而炎症和氧化应激/内皮功能障碍可能作为一种独特的机制导致和促进HFpEF的发生发展。虽然由于HFpEF的病理生理机制多样，且各种机制之间有相互交联和影响从而导致疾病诊断和治疗难度大，但对于HFpEF这种疾病病理生理机制和分子途径的探索逐渐明朗。期待未来的临床研究能得到既灵敏又可靠的诊断方案，以及疗效和安全性证据充分的治疗手段。
作者：周玉莹 曾建平
单位：医院
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