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01
背景
血液病可分后天性和先天性疾病，包括骨髓、红细胞、白细胞和血小板的功能障碍。凝血系统、补体系统和免疫球蛋白的血浆蛋白也会受到影响。其次，血液病会影响血管内皮细胞，在胚胎发生过程中血液会从血管内皮细胞中产生，并与之不断相互作用。
血液病常见的一个治疗策略是替换或补充缺失的、功能失调或消耗的血液成分。本文就血浆及其衍生物、冷沉淀、免疫球蛋白制剂和凝血因子在获得性和先天性血液病患者中的应用进展进行综述。
02
血浆在血液病治疗中的应用
血浆是凝血因子，白蛋白和免疫球蛋白以及大量其他蛋白质，脂质和其他生物介质的来源。当前有多种血浆产品可用于输血，包括新鲜的冷冻血浆（FFP），24小时内冷冻的血浆（PF24），融化血浆（TP），液体血浆（LP）和溶剂洗涤剂血浆。FFP，PF24，TP和LP具有相似的适应症，包括需要补充多种凝血因子（例如肝病，弥散性血管内凝血DIC）的术前或出血患者中使用；大量输血；紧急华法林逆转；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的输血或血浆交换;当无法获得特定因子浓缩物时，先天性或获得性凝血因子替代；和罕见的特定血浆蛋白缺乏症。
随着输血医学的最新进展，预计血浆成分的使用在不久的将来将急剧下降。当前的指南仅在不适合或无法使用特定疗法或浓缩因子的情况下要求凝血病患者进行血浆输注。不鼓励使用血浆作为改善低风险手术的国际标准化比率（INR）的治疗方法。然而，使用FFP治疗获得性DIC和肝脏疾病的凝血病可能仍然有意义，因为这些患者中凝血因子的补充对于治疗与这些疾病相关的内皮功能障碍可能至关重要。
此外，大量输血的患者可补充血浆中的凝血因子，因此提倡高FFP与RBC的比例（即1：1）。在原发性血液病中，大量输血罕见。而在因创伤和其他导致的获得性凝血病中，使用等比例的FFP、血小板和RBC（1：1：1）可缓解这些患者的血小板功能障碍和止血。相反，当向不需要大量输血的创伤患者输注FFP时，则会导致成人呼吸窘迫综合征，多器官衰竭，肺炎和败血症的剂量相关性增加。
FFP的另一个主要适应症是在华法林等维生素K拮抗剂（VKA）治疗期间，正在出血或紧急侵入性手术且只需要华法林效应短暂逆转的患者。VKAs通常用于“动脉和静脉血栓栓塞的一级和二级预防”，用于人工心脏瓣膜、心房颤动、外周动脉疾病和抗磷脂综合征患者。这些患者血浆治疗的主要问题是可能导致INR的部分或不足逆转，以及可能导致心源性肺水肿。FFP输血还与非心源性肺水肿（称为输血相关急性肺损伤（TRALI））有关，后者与输血前或妊娠时同种异体抗体的形成有关。最近开发的4-因子凝血酶原浓缩物复合物（4F-PCC）目前被认为是治疗华法林逆转的最佳药物，与血浆相比，它能更快地纠正INR，注入的产品液体量更低。因此，当4F-PCC不可用时，再使用血浆。
最后，TTP患者接受FFP或低温血浆或血浆置换，来替代VWF裂解蛋白酶ADAMTS13。这种酶可防止形成富含血小板的小血管血栓，以及由此引起的血小板减少症和微血管病性溶血性贫血（TTP的特征）。虽然获得性TTP仍然需要血浆置换以及其他治疗方法，包括利妥昔单抗、卡普拉珠单抗和免疫抑制剂，以更好地控制疾病，重组蛋白rADAMTS13（BAX）目前正在进行三期临床试验，用于先天性TTP患者。
总的来说，FFP推荐用于复杂凝血疾病（如肝病和DIC）；但是，很少有高质量的证据表明FFP在这些患者预防中的最佳使用。血浆在大出血和TTP中有确定的作用。自从4F-PCC的引入，血浆在华法林逆转中的使用正在下降。对于血浆输注治疗患有其他血液病的患者的疗效，存在不同的观点，但在评估的一系列适应症中，没有一致的证据表明预防和治疗使用具有显著的益处。目前迫切需要新的临床研究来评估血浆对非出血患者的疗效，以了解风险是否大于益处。
03
康复期血浆
康复期血浆（急性病*性疾病康复患者的血浆）含有介导病*免疫清除的中和抗体。恢复期血浆已被安全地用于许多疾病，包括麻疹、流感、埃博拉、严重急性呼吸综合征（SARS）和中东呼吸综合征，并可能影响感染的临床进程。最近，它被用于冠状病*-19（SARS-CoV-2病*）患者中。疗效的证据因疾病而异，通常很少有充分的临床试验。恢复期血浆被美国食品和药物管理局视为用于研究目的的许可血浆产品。恢复期血浆的采集、储存和输血均按照其他血浆产品的标准进行。根据各种感染的中和抗体效价测定的可用性，给药策略有所不同。大多数方案规定输注1至2个标准血浆单位（总共-ml，或儿童患者为10-20ml/kg）。已发表的报告表明，恢复期输注血浆的风血与标准血浆相似，不良事件是不常见的。
04
冷沉淀
冷沉淀含有纤维蛋白原，因子VIII，因子XIII，血管性血友病因子，和纤维连接蛋白。一个单位通常储存在-18°C的10-20ml再悬浮血浆中长达12个月。解冻后，4小时内输液。虽然没有明确的输血阈值，但一般建议在出血或DIC时，当纤维蛋白原（Fib）水平低于mg/dL时使用。在没有出血或活动性消耗的情况下，每10kg体重通常1单位的冷沉淀使血浆Fib浓度升高约50mg/dl。
冷沉淀有高浓度的因子Ⅷ，可显著增强血友病A患者的总生存率。年，FDA批准了重组八因子。此后浓缩凝血因子超过冷沉淀作为血友病A，FXIII缺乏症，低纤维蛋白原血症和血管性血友病的一线替代疗法。临床指南建议在无法获得因子替代产品时，再使用冷沉淀。这是因为因子替代产品相比冷沉淀可减少输血反应和TRALI发作，减少感染。然而，纤维蛋白原浓缩物在美国仍只限制在先天性纤维蛋白原缺乏。因此，冷沉淀主要用作获得性纤维蛋白原缺乏：创伤失血过多、出血性产科并发症，肝移植和DIC。
05
静注人免疫球蛋白
免疫球蛋白疗法，通常指IVIG，可以作为原发性或继发性免疫缺陷的替代疗法，也可以作为某些病原体（如狂犬病、乙型肝炎等）的特效疗法。此外，免疫球蛋白可以中和Fc受体，从而减少抗体覆盖的中性粒细胞、红细胞或血小板的破坏，也可通过与T细胞和B细胞的直接相互作用影响免疫系统的整体功能，干扰树突状细胞的成熟和分化，减少促炎性单核细胞及其分泌的细胞因子，或抑制树突状细胞的生长IgG受体本身的表达，从而发挥广泛的免疫调节作用。
原发性体液免疫机能丧失是一种先天性的B细胞功能丧失，导致抗体产生不足和体液免疫丧失。包括先天性无丙种球蛋白血症、常见的变异性免疫缺陷、X连锁无丙种球蛋白血症、Wiskott-Aldrich综合征和严重的联合免疫缺陷。
继发性体液免疫缺陷是由于自身免疫破坏和功能障碍或血液系统恶性肿瘤导致的获得性B细胞功能丧失。IVIG治疗可降低血液系统恶性肿瘤（如慢性淋巴细胞白血病和多发性骨髓瘤）的细菌感染频率，以及异基因骨髓移植患者的巨细胞病*、间质性肺炎和移植物抗宿主病。然而，在慢性淋巴细胞白血病患者中，严重细菌感染、真菌和病*感染的频率以及死亡率并没有显著降低。
IVIG在自身免疫中的应用产生不同的结果。免疫性血小板减少症（ITP）是FDA使用IVIG的主要适应症。与大剂量皮质类固醇联合使用，可以在几小时到几天内迅速增加血小板计数。此外，抗Rh（D）免疫球蛋白可用于没有伴随溶血性贫血的Rh(+)患者。至于其他与儿童、成人或围产期疾病相关的自身免疫性红细胞减少症（即难治性疾病），建议的使用是有限的。IVIG也可用于治疗慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）。至于其他系统性自身免疫性疾病，只有皮肌炎和严重的难治性青少年特发性关节炎有令人信服的证据支持使用。
最近的数据表明，IVIG的使用可能出现新的趋势。IVIG的常规应用还没有取得重大进展，但某些领域仍然是提高其效用的重点。包括使用皮下免疫球蛋白维持治疗CIDP以及其他神经肌肉疾病，如多灶性运动神经病变。儿童川崎病最新进展表明，在IVIG中添加类固醇可减少冠状动脉异常的发生。使用IVIG治疗中*性表皮坏死松解症（TEN或Stevens-Johnson综合征）也存在有希望的数据，但还需要进一步的随机对照试验数据。
小结
许多血液疾病的发病机制与止血和免疫反应的血浆蛋白有关。目前治疗这些疾病的措施包括输血浆，冷沉淀，免疫球蛋白以及浓缩促凝或抗凝因子等。
1、FFP主要用于补充多种凝血因子（例如肝病，弥散性血管内凝血DIC）的术前或出血患者中使用；大量输血；紧急华法林逆转；血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的输血或血浆交换;。
2、冷沉淀主要用于FXIII缺乏症，低纤维蛋白原血症和血管性血友病的替代疗法。
3、IVIG可作为原发性或继发性免疫缺陷的替代疗法，也可作为某些病原体（如狂犬病、乙型肝炎等）的特效疗法，发挥着广泛的免疫调节作用。临床上神经系统疾病和自身免疫病现已常规大量使用IVIG。但仍要发挥IVIG更多的作用，包括抗炎或免疫调节功能。
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