作者:陆浩(医院)钱菊英(医院)
左主干提供左室约70％的血供，左主干血流被阻断易出现严重的心肌缺血并发症，后果严重，因此外科搭桥治疗一直被认为是左主干病变的首先治疗方法，一度将将无保护左主干病变作为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention，PCI）的相对禁忌症，但随着介入技术及器械的进展，PCI用于在无保护左主干病变中的适应症不断演变。来自全球范围内多项注册研究的汇总数据[1-3]及随机对照试验SYNTAX（SynergyBetweenPercutaneousCoronaryInterventionWithTaxusandCardiacSurgery）[4]等研究结果证实了PCI是治疗特定左主干狭窄病变的安全性及有效。年ACC/AHA更新PCI指南将左主干支架术从III类推荐更改为IIb类推荐（B级证据）[5]。年欧洲心脏病学会和欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）指南将左主干孤立病变或左主干伴单支血管病变支架术从IIb类推荐（C级证据）升级为IIa类推荐（B级证据）[6]。左主干病变特殊之处不在于手术操作的难度，而在其解剖学重要性和治疗策略的选择。血管内超声（intravascularultrasound，IVUS）和血流储备分数（fractionalflowreserve，FFR）等影像学技术能对左主干病变的介入治疗策略的选择极为重要，有助于改善短期手术效果和临床预后[7,8]。然而，心血管介入医生对这些技术的在左主干病变的PCI治疗中的常规使用仍较少[9]。本文主要就IVUS和FFR在PCI治疗左主干病变中的应用的证据现状作一总结。1.冠状动脉造影在评价左主干病变中的局限性
冠状动脉造影（Coronaryangiography，CAG）是目前诊断冠心病最常用的手段。一般认为左主干狭窄＜50％需行血运重建治疗。但随着对冠状动脉血流动力学及病理生理学研究的不断深入，单纯CAG提供的信息已不能满足临床对狭窄性病变解剖特征和生理功能评价的需要。
已有研究明确发现CAG显示的冠状动脉狭窄程度、真实的斑块负荷程度及相应的生理意义三者之间存在不一致现象，这在左主干病变中尤为明显。研究显示CAG对狭窄程度的评估结果与尸检结果之间存在显著差异，随后在体内进行的IVUS检查也证实了这种差异[10]。与心外膜冠状动脉相比，左主干节段具有的独特性，使单纯依靠CAG评估病变的严重程度充满了不确定性。左主干节段长度短、血管重构常常掩盖弥散的动脉粥样硬化、缺乏参考血管，再加上导管放置和对比剂流动影响左主干开口病变的评估，导致难以准确评估左主干节段，即使对于经验最丰富的临床医师而言也是如此。此外，左主干可能存在反向的血管直径逐渐减小的独特解剖特点，在这种情况下，尽管血管没有动脉粥样硬化病变，其开口处的血管直径却小于前降支及回旋支发出前的远端血管[11]。
CASS研究（CoronaryArterySurgeryStudy）的亚组分析结果显示，仅从CAG结果评估左主干狭窄程度，临床中心、质量控制中心和研究专家组的有经验的血管造影医生也仅有41％-59％能达成一致[12]。Hamilos等研究[13]证实冠脉造影上的左主干狭窄程度与FFR评价的标准并不一致。该研究入选例患者，62例（29.1％）出现影像学与功能学的明显不匹配，其中13例直径狭窄超过50％患者测量的FFR＜0.8，49例直径狭窄＞50％患者测量的FFR＜0.8）。有趣的是，这种影像学轻度狭窄而功能学评价阳性的患者占全部不匹配患者的比例高达79％。此外，无创的功能学评估（如心肌灌注显像）通常对临界的左主干病变诊断无意义。因为灌注缺损仅显示单支血管的支配区域内，或由所有血管区域均显示缺血造成假阴性，当右冠较小或右冠也存在严重病变是更为明显。因此，临界左主干病变是否行PCI治疗，不仅要依据CAG结果，还要结合FFR的评估，这样能够最大程度上避免不必要的支架植入和搭桥治疗，当对不存在功能学意义的左主干病变进行搭桥治疗，往往会导致桥血管（尤其是静脉桥）在术后早期闭塞。2.FFR在评价左主干临界病变中的作用
FFR是目前最常用的对病变血管进行功能学评价的指标。FFR对心外膜冠状动脉病变进行生理学评估得到了较好验证，FFR判定功能性心肌缺血的特异性高于其他相对无创的技术，并被确立为定位心肌缺血的有创“金标准”方法。年Pijls结合运动负荷实验、动静态核素心肌显像、超声心动图多巴酚丁胺试验、CAG和FFR的检查结果，认为在冠脉临界病变患者中，FFR可用于该病变的功能学评价，0.75作为FFR指导血运重建的临界点被初步建立[14]。随后的多项研究表明，以FFR＞0.75来诊断心肌缺血的标准，准确率高达95％，而FFR＜0.80时，无论选择药物治疗或者延期PCI，严重不良心脏事件发生率以及临床症状的改善程度上均和PCI组无显著差别。
自DEFER[15]和FAME[16]研究结果发表之后，基于FFR的PCI治疗策略已经在全球范围内逐渐被采纳并普及开来。尽管DEFER和FAME研究排除左主干病变，但FFR仍然用于评价临界的左主干病变的生理意义。
早期的研究尽管没能从不同患者群体间发现有意义的差异，但指出对于CAG上临界的单纯左主干病变患者，FFR可能对于是否需进行血运重建的决策具有指导意义。当左主干病变FFR＜0.75-0.8时，患者的预后良好。近期研究发现，对于临界左主干病变，对FFR＜0.8的患者进行药物保守治疗，而对FFR＞0.8的患者进行CABG治疗，两组患者的生存率没有明显差异。因此目前认为对FFR＜0.8的左主干病变患者进行延迟血运重建治疗是安全的。表1总结了迄今为止一系列设计类似的研究结果，总计入选例患者，平均随访时间为29个月[17-21]。总体而言，这些数据支持以FFR为基础，指导CAG上临界左主干病变的治疗策略选择。
表1：FFR评价左主干狭窄病变的指导相关治疗决策的临床预后试验总结
N
总生存率
第一作者
总例数
延迟组
手术组
FFR临界值
平均随访时间（月）
延迟组（％）
手术组（％）
Bech等
54
24
30
0.75
29±15
97
Uasti等
51
37
14
0.75
25±11
Jimenez-Navarro等
27
20
7
0.75
26±12
86
Leguto等
38
20
18
0.75
24±12
89
Suemaru等
15
8
7
0.75
33±10
Lindstaedt等[28]
51
24
27
0.75
29±16
81
Hamilos等[20]
75
0.80
35±12
90
85
总数（平均）
-
28±13
95*
89
*与手术相比，p=NS；FFR-血流储备分数；ULMCA-无保护左主干病变
尽管如此，应用FFR指导左主干病变治疗的一些问题仍然值得进一步思考。目前缺乏大型的随机、多中心试验数据来证实这种方法的远期安全性。另外，就应用FFR本身而言，以FFR＞0.75还是FFR＞0.80作为合适的缺血阈值尚处于争论之中。小型研究以0.75作为界值（显然是引用非左主干研究的标准），而且比较的是FFR在此值之下接受干预，之上延迟干预的结果，而并非直接研究干预带来获益的FFR界值。一些支持应用FFR技术的学者建议，辅助使用IVUS对FFR值介于0.75-0.8之间的左主干病变的严重程度进行评价。
左主干病变往往并不是孤立存在的，至少有50％~60％的无保护左主干病变累及远端分叉处，通常前降支（leftanteriordescending，LAD）或左回旋支（leftcircumflex，LCX）开口处均明显受累。因此，当测量FFR时压力导丝传感器置于病变血管最远端，则结果反映的是全部病变对血流阻碍的协同作用；如果传感器置于左主干与下游病变之间，则下游狭窄造成该处压力的升高，部分掩盖左主干病变的影响。因此，理论上对LAD和LCX病变进行PCI干预后再测量左计干节段内狭窄病变真正的血流动力学意义（图1），但临床实践中往往很难操作。
图1：前降支狭窄病变会影响左主干病变的充血和后续的真正最大压力梯度，从而掩盖其真正的血流动力学意义，当对远端病变进行PCI干预后，经过左主干病变的充血血流会增加，才能显示真正的FFR测量值(JAmCollCardiolIntv.;5:-)）。
另外，当左主干病变并存明显的右冠病变时，此时因左主干灌注的心肌血管床扩大，左主干FFR也会出现假阳性，应对右冠进行PCI后重复测定左主干FFR值，右冠支架后降低了对来自左主干血流的需要，左主干FFR会有所升高；若存在左冠脉至右冠侧枝形成，左主干FFR降低的更明显。除此之外，对于充血反应的个体间差异存在很大的变异性，某些个体可能需要静脉注射更大剂量的腺苷才能获得最佳反应。因此临床实践中，对于左主干病变往往需要结合IVUS检查才能准确评估左主干病变，并制定相应的治疗策略。3.IVUS在评价左主干病变中的价值
IVUS不受投照体位的影响，能够准确反应斑块的性质和测量管腔横截面积，与CAG相比，能更准确的评估血管狭窄程度并指导临界病变的治疗。一般认为对于左主干病变，当最小管腔面积（MLA）＞6mm2或者最小管腔直径（MLD）＞3mm时，应当进行介入治疗，当MLA＜6mm2或者最小管腔直径＜3mm时，可以推迟介入治疗。近期一项前瞻性、多中心研究以IVUS测量的MLA以6mm2作为临界值，评估IVUS指导血运重建治疗决策的安全性[22]。该研究入选了22个中心的例患者，其中例左主干临界病变MLA≥6mm2的患者推迟血运重建（允许对非左主干病变进行血运重建），其余例MLA＞6mm2的患者接受血运重建术（45％PCI，55％CABG）。研究结果显示未接受左主干血运重建术患者的2年无事件生存率为97.7％，而血运重建组的患者为94.5％（p=0.5）。这项研究结果进一步支持IVUS单独应用于指导医生为血管造影左主干临界病变患者选择合理的治疗策略。但由于冠状动脉循环的自身调节功能十分强大，仅仅通过解剖学特点来指导临界病变的治疗可能不够全面，其结论不断受到质疑，功能学评价对临界病变的指导作用可能更为重要。
影响冠状动脉狭窄病变功能学评价的因素除了狭窄程度，还有参考血管直径大小、病变长度、血管供血范围、心肌存活数量及其它多项因素，因此IVUS测量的MLA与FFR结果之间的相关性存在不确定性。但是，左主干的直径相对较大且长度差异相对有限，令IVUS和FFR在评估左主干病变意义上具有较高的一致性。为解决IVUS和FFR对于血管造影左主干临界病变的评估价值是否一致这一问题，有研究者进行了多项以临床预后为基础的研究。Jasti等的研究[17]对血管造影证实左主干临界病变进行FFR和IVUS测量。与作为功能性意义“金标准”的FFR＞0.75（经过整个左主干段）相比，研究发现IVUS测量的最小管腔直径为2.8mm对于确定左主干狭窄病变真正的功能性意义具有最高的敏感性和特异性（分别为93％和95％），其次为IVUS测量的MLA为5.9mm2（敏感性93％，特异性95％）。对于左主干节段FFR＞.75的患者行血运重建；对于左主干节段FFR≥0.75的患者不行血运重建，而是继续药物治疗，以上两组患者进行38个月的Kaplan-Meier生存评估，结果均为％（p=NS）。
上述报道均来自于欧美国家，东方患者左主干MLA和FFR之间的关系是否和西方患者类似，在韩国的研究发表之前一直没有相关报道。Kang等对单纯的左主干临界病变患者也进行了MLA和FFR关系的研究[23]，该研究入选了55例临界左主干病变，结果发现对于单纯左主干临界病变，FFR＞0.8最佳的MLA界定值为＞4.8mm2（敏感性89％，特异性83％），FFR＞0.75最佳的MLA界定值为＞4.1mm2（敏感性95％，特异性83％），这一结论对既往的IVUS左主干临界病变的治疗标准提出了挑战，但因为该研究入选患者例数较少，而且无长期随访资料，临床上对这一界定值应采用审慎的态度。研究也发现血管造影见到的较长病变具有功能性意义。病变长度、MLA和FFR三者之间的动态关系仍处于研究中。最终可能会发现，MLA较大的较长弥漫性病变具有更多的生理学意义，而MLA较小、长度较短的病变则相反。这三者关系的临床意义有待确定。4.FFR和IVUS在左主干分叉病变PCI治疗中的指导作用
从技术角度来说，左主干开口及体部病变处理相对简单，目前研究证实采用PCI治疗长期临床结果很好。但对左主干分支病变，仍然存在技术问题，影响了左主干分叉病变PCI治疗的效果。一方面，目前支架植入技术及支架工艺的局限性对左主干分叉病变的治疗效果存在影响，另一方面缺乏或忽视对左主干分叉病变斑块的累及范围、形态学的充分了解，尤其是对累及LAD及LCX开口情况的缺乏准确判断往往是导致左主干分叉病变预后不佳的的关键因素。
目前研究证实，单支架技术较双支架技术处理左主干分叉病变长期临床随访结果更好[24]，因此在临床实践中，采用单支架跨越LCX（crossover）技术最为常见，约占左主干分叉病变PCI治疗的60％。而选择单支架还是双支架技术主要取决于病变是否累及LCX开口，因为分支血管开口存在严重病变时，支架覆盖后往往会造成开口狭窄加重。IVUS可提供主支和分支血管病变情况的准确信息，对左主干分叉病变的治疗策略选择极为重要。在临床操作中，对于LAD及LCX开口病变的检查应从LAD和LCX两分支内分别进行IVUS回撤检查，这是由于与分别直接测量每一分支血管相比，采用IVUS从主血管测量分支开口的管腔面积并不准确（往往显著高估真正的管腔直径）。
左主干单支架技术往往会使LCX开口发生几何形态改变，主要与隆嵴移位(carinashift)、MLA降低、外弹力膜偏心性增加及LAD和LCX间形成隆突角有关，而非斑块移位。重要的是仅根据受累的LCX开口狭窄的程度不能判断其功能意义。Kang等新近发表了相关研究[25]，该研究入选了43例采用单支架crossover技术处理的左主干病变患者，在左主干至前降支植入支架后，18例患者CAG显示LCX开口直径狭窄＜50％，但只有3例患者FFR＞0.8。术前LCX开口MLA＞3.7mm2是支架植入术后FFR＞0.8的预测因素（敏感性％，特异性71％），术前LCX开口斑块负荷＜56％也是FFR＞0.8的预测因素，但术后LCX开口MLA与FFR没有相关性。因此，对于采用crossover技术处理左主干病变后，LCX开口狭窄＜50％时，须进行FFR测定才能再制定进一步处理策略。但LCX开口处最终的术后MLA是唯一的再狭窄显著预测因素，对于接受单支架跨越技术治疗的患者，术后LCX开口处MLA值≥4mm2时的再狭窄发生率为6％，而LCX开口处MLA值＞4mm2的再狭窄率是50％(p=0.04)。
对于左主干病变PCI技术，理想的支架膨胀是预防支架内再狭窄和不良临床事件的最重要因素。Kang等的研究[26]表明预测支架内再狭窄IVUS测定的最小支架面积(MSA)标准为LCX开口5.0mm2、LAD开口6.3mm2、多边形融合部（POC）和左主干8.2mm2(图2)。采用此标准，双支架技术支架膨胀不全比例明显高于单支架技术（54％vs27％，p=0.），在双支架技术患者，支架膨胀不全最常出现在LCX开口(37％)，这解释了为什么左主干分叉病变双支架技术支架内再狭窄风险更大。
支架内再狭窄在支架膨胀不全患者较膨胀良好患者更常见(24.1％vs5.4％,p=0.)，在双支架患者，若4个部位支架膨胀良好支架内再狭窄的发生率仅6％，与单支架患者(6.3％)和孤立非分分叉左主干病变患者(4.5％)相似。因此认为IVUS-MSA是9个月ISR和2年不良临床事件的独立预测因素。而Leon等则认为MSA的标准应为LCX开口5.5mm2、LAD开口5.5mm2和LMCA8.5mm2[27]，需要进一步研究加以证实。
图2：左主干支架膨胀良好的IVUS测量的支架内最小管腔面积切点(CircCardiovascInterv.;4:-)
ProximalLM:左主干近段；LAD:左前降支；LCX：左回旋支；POC:多边形融合部。5小结
在CAG显示的左主干临界病变PCI治疗中，需联合使用IVUS和FFR对左主干病变进行评估并制定治疗策略。对于左主干口、体部病变，由FFR决定是否选择介入治疗。如需介入治疗，则建议介入治疗前后使用IVUS评估（介入前评估最小管腔直径、参考血管直径、病变长度、斑块负荷和分布；介入后评价最小支架内面积）；对于左主干分叉病变，是否行介入治疗，应常规行FFR进行评估，FFR能帮助确定左主干分叉部位的斑块分布的功能连续性，从而指导手术策略。介入治疗策略则根据IVUS检查结果来制订，建议介入治疗前后使用IVUS评估LMCA分叉病变的斑块分布情况，介入后评价分叉局部关键节点的最小支架内面积。
总之，FFR可以帮助选择合适的患者和病变，避免不必要的操作，降低治疗费用，改善临床结果，IVUS在左主干病变的介入治疗前可以帮助制定治疗策略，治疗后可评估支架植入效果，改善预后，在左主干病变PCI治疗中发挥非常重要的指导作用。
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