随着人口的老龄化和人类预期寿命的延长，脑卒中和痴呆等年龄和血管危险因素相关的疾病给社会和家庭带来了巨大挑战。其中脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease，CSVD）可导致20%~25%的脑卒中和约50%的痴呆［2］。CSVD是指由于各种病因影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉所导致的一系列临床、影像、病理综合征。CSVD可急性起病，表现为腔隙性脑梗死（lacunarinfarcts，LIs）或者脑实质出血。但多数CSVD隐匿起病，缓慢发展，临床表现为认知障碍、抑郁和步态异常等。目前CSVD临床缺乏特异性表现，主要依靠神经影像学诊断。近期皮质下小梗死、假定血管源性的腔隙、假定血管源性的白质高信号（whitematterhyperintensities，WMHs）、血管周围间隙（perivascularspaces，PVS）、脑微出血（cerebralmicrobleeds）和脑萎缩是公认的CSVD影像学标志物。一项综合了94项前瞻性研究的荟萃分析表明，广泛的WMHs、脑微出血和无症状LIs可显著增加脑卒中、痴呆以及死亡的风险。早期的脑微血管病理改变先于MRI上可检测到的变化。因此，在影像学上发现CSVD病变之前，确定一种简单、可靠和可重复的手段以评估颅内血管的微循环，具有重要的临床价值。视网膜血管与脑小血管有着相似的胚胎学起源、解剖学特征和生理特性。视网膜血管的病变可以反映CSVD的病变［6］。利用眼底照相、眼底荧光血管造影（fundusfluoresceinangiography，FFA）和光学相干断层扫描血管成像（opticalcoherencetomographyangiography，OCTA）等技术，可以动态观察、量化视网膜血管及其微循环。越来越多的前瞻性研究表明，视网膜血管成像可为研究CSVD的发病机制和自然史提供一种无创的手段，并且，视网膜微血管异常可预测CSVD的进展。视网膜微血管的改变先于或与CSVD同时发生，通过对高危人群的视网膜血管进行早期筛查，可以尽早干预来减少CSVD的发生，甚至延缓脑卒中和痴呆的发展。
本文就视网膜血管成像技术在CSVD中的应用研究进展进行综述，探讨其临床意义、视网膜血管成像技术进展，为CSVD的早期诊断及预防提供帮助。
一、视网膜成像技术的发展及最新进展
1.眼底照相：眼底照相发明于19世纪80年代，经过逐步发展，现在免散瞳眼底照相检查已能有非常好的成像质量，是捕捉视网膜图像的经典成像技术。免散瞳眼底照相的优势在于简便、无创、经济及患者依从性好。眼底照相可以捕捉到3类视网膜血管征象：（1）视网膜病变和视网膜小动脉征；（2）视网膜血管直径的改变；（3）视网膜整体几何形态改变。视网膜微动脉瘤、微出血、软性渗出和硬性渗出以及动静脉交叉压迹、眼底小动脉狭窄和小动脉壁光反射增强等均可从眼底照相中去评估（图1）。年研究者首次提出了视网膜血管病变分级，随后不断有学者在此基础上改进并提出一系列的分级标准。目前应用较广泛的是Keith?Wagener?Barker分级系统，即：Ⅰ级，视网膜小动脉轻度狭窄，小动脉管径均匀，无局部缩窄；Ⅱ级，视网膜小动脉明显狭窄，局部管径不规则，合并动静脉交叉压迹；Ⅲ级，在Ⅱ级的基础上，合并视网膜出血或软性渗出、硬性渗出；Ⅳ级，在Ⅲ级基础上合并视乳头水肿。利用计算机软件（RetinalAnalysis）定量测量视网膜血管直径已被广泛应用于评价患者的视网膜血管狭窄或扩张。视网膜血管系统中的血流受压力、代谢和血管舒缩等的调节。视网膜小动脉狭窄与全身性血管收缩和高血压有关，视网膜小静脉扩张与内皮功能障碍、炎症和微血管缺氧有关。
分形维数是衡量视网膜血管树（小动脉和小静脉）几何形态的其中一个指标。Williams等在一项病例对照研究中采用较全面的方法，定量测量视网膜网络的4个参数：血管直径、分形维数、弯曲度和分支角，以便更好地评估全脑的微血管网络。其中上述4个参数均需要技术人员在半自动软件中进行手动调整与评估，不排除由此带来的额外的可变性。为减少手动操作带来的时长和误差，Guedri等［14］则提出了一种测量视网膜血管直径的新方法，首先在计算机软件中对视网膜图片进行阈值分割，采用Douglas?Peucker算法确定其关键特征，然后检测血管轮廓，最后应用Heron公式计算血管直径。虽然这种方法得出的结果较准确，但在方法和技术上有一定的挑战，尚未准备好应用于临床。
目前对视网膜血管评估应用较广泛的是利用计算机软件（如RetinalAnalysis、SingaporeIVesselAssessment、IntegrativeVesselAnalysis）测量视网膜小动静脉，再用修正后的Parr?Hubbard公式算出视网膜中央静脉等效值（CRVE）、视网膜中央动脉等效值（CRAE）及视网膜动静脉比值，结合视网膜病变及视网膜小动脉征等一起评估。将定性评估与定量评估相结合，可为视网膜微血管病变的早期检测提供更高的准确性。然而，眼底照相也有它的局限性，分辨率有限，无法评估微循环的动态变化等。
2.FFA：传统的眼底血管造影即FFA，于年由Novotny和Alvis首先成功地应用于眼科临床，可反映眼底血管循环以及视网膜、脉络膜的异常变化，已广泛应用于眼底病的临床诊断、疗效观察、解剖及病理研究等。这项技术对许多眼底疾病，如糖尿病视网膜病变、脉络膜血管病、视网膜中央静脉阻塞的诊断及治疗起着重要的指导作用［16］。FFA作为传统视网膜血管成像影像学检查的“金标准”，能够动态观察造影剂的循环和渗漏，较好地显示微血管瘤、毛细血管无灌注区、眼底新生血管及毛细血管渗漏等临床病理过程［17］（图2）。受自身特性所限，FFA对眼底脉络膜血管病变，尤其是对眼底脉络膜新生血管病变的诊断不尽如人意。为此，引入了吲哚青绿眼底血管造影（indocyaninegreenangiography，ICGA）技术。ICGA有利于观察眼底脉络膜动态循环，显示脉络膜细微结构及病变程度，可作为FFA的补充检查。FFA和ICGA均为侵入性检查，需要静脉内注射造影剂进行二维成像，注射造影剂后少部分患者可能发生严重的过敏反应；另外鉴于FFA和ICGA是一种相对安全的方法，同时，这两类检查价格昂贵、耗时长，不适合广泛的眼科筛查应用。
3.OCTA：OCTA是由光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography，OCT）发展而来。OCT于年出现，年首次在临床应用，近20年来OCT在胃肠、泌尿、神经外科等领域都已得到了广泛的研究［19］。然而，多年来，该技术的局限性在于不能提供视网膜微血管的功能信息。因此，OCTA作为一种新兴成像技术被引入了临床。OCTA具有无创、高分辨率、检查快捷、三维成像等优势，它提供了有关浅层和深层视网膜以及脉络膜血管的结构和潜在的功能信息［20］（图3）。当然，OCTA也有其局限性：视野有限，无法观察到渗漏，受到眨眼、移动、血管重影等伪影的影响，并且无法检测到低于最低可检测流量的血流［20］。不过近年来，OCTA已成为眼科研究中最为广泛的研究方法之一，用于检查各种视网膜血管异常和疾病，如视网膜动静脉阻塞、脉络膜新生血管、青光眼、*斑变性和糖尿病视网膜病变。
随着OCTA的推广，视网膜血流密度分析在神经科学领域也有重要应用。一项前瞻性研究显示，浅层视网膜的血流密度与白质的Fazekas评分显著相关，与β?淀粉样蛋白和tau蛋白无关。此研究表明视网膜的血流密度仅与脑血管功能障碍有关，与神经变性标志物无关。Lanzillo等［22］的一项病例对照研究发现，多发性硬化患者的眼底血管密度低于正常对照组，提示OCTA可以作为判断多发性硬化严重程度及预后的一项特殊检查。另外，Nelis等首次在伴皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）的患者中应用OCTA评估视网膜血管密度，发现与健康对照组相比，CADASIL患者视网膜深层的*斑血管密度显著降低。由此可见，在该研究中，视网膜毛细血管密度的减少，可能成为CADASIL和其他小血管疾病的另一个疾病标志。
4.其他新兴视网膜血管成像技术：超宽视野视网膜成像、动态视网膜血管分析、视网膜的自适应光学成像和人工智能深度学习技术等，可提供更加快速、细致、可视化的视网膜结构及微循环情况，为全面分析视网膜微血管床的病理生理机制提供了良好的视角，也促进了其在临床中的应用
二、视网膜血管病变与假定血管源性的腔隙
假定血管源性的腔隙（以下简称腔隙）是直径在3~15mm，分布于皮质下，充满与脑脊液相同信号的圆形或卵圆形病变，在FLAIR上一般呈中心脑脊液样信号，周边环绕高信号，与穿支动脉供血区陈旧梗死或出血有关。腔隙是指一个已经愈合的腔隙性梗死病灶，且在无症状CSVD患者的头颅MRI上经常出现。视网膜微血管病变是诊断腔隙患者微血管病变的一个特殊标志，与CSVD的发生发展密切相关。在腔隙患者中，动静脉交叉压迹、局灶性小动脉狭窄和血管弯曲度的改变等均有较高的发生率。矫正年龄、性别及各种传统的血管危险因素后，局灶性小动脉狭窄与腔隙（OR=1.77，95%CI1.14~2.74）相关，眼底静脉扩张程度与腔隙（OR=1.46，95%CI1.10~1.93）相关。
血?脑屏障破坏在腔隙的形成中具有重要的作用。当血脑屏障功能受损，脑小动脉发生增厚及血流量减少，脑小动脉最终发生闭塞，导致腔隙的形成。血?视网膜屏障和血?脑屏障功能障碍可能存在同样的危险因素，两者具有显著的相关性。视网膜病变表现为血?视网膜屏障破坏、平滑肌和内皮细胞坏死、血脂渗出和视网膜缺血。视网膜病变和小动脉狭窄都是高血压终末器官损害的表现。有研究发现，视网膜病变的严重程度与高血压患者腔隙的数量相关（P=0.01）。然而，DelBrutto等却指出，高血压性视网膜病变与腔隙无关。他们的研究中没有发现关联，可能与部分腔隙起源于颈动脉斑块的动脉?动脉栓塞或载体动脉粥样硬化有关。
三、视网膜血管病变与假定血管源性的WMHs
假定血管源性的WMHs（以下简称WMHs）是病变范围大小不等的脑白质异常信号，在T1WI上呈等或低信号，T2WI或FLAIR上呈高信号，无空腔，不包括皮质下灰质病变及脑干病变。视网膜病变是WMHs的独立危险因素，并有助于WMHs的评估［30］。Mutlu等在一项鹿特丹研究中探讨了视网膜微血管损伤与磁共振弥散张量成像显示的正常白质微结构之间的关系，指出视网膜小动脉狭窄和小静脉增宽与白质病变体积显著相关，视网膜血管直径的变化可能先于白质病变的发展。一项纳入了34项前瞻性研究的荟萃分析表明，调整血管危险因素后发现，局灶性小动脉狭窄与WMHs（OR=1.24，95%CI1.01~1.79）有关，视网膜出血与WMHs（OR=2.23，95%CI1.34~3.70）显著相关。
Lau等在一项横断面研究中评估了名社区居民、无脑卒中及痴呆病史的健康受试者。该研究应用自动视网膜影像分析法，发现眼底病变对重度WMHs的敏感度为0.（95%CI0.~0.），特异度为0.（95%CI0.~0.），检测效果良好；WMHs体积与自动视网膜影像分析估计的WMHs体积有很好的相关性0.（95%CI0.~0.），指出视网膜分析可作为早期筛查CSVD的工具。姬晓昙等对不同部位的WMHs与视网膜血管进行分析，发现小动脉狭窄是脑室旁WMHs的危险因素，而小动脉狭窄和小静脉扩张是深部WMHs的危险因素，提示不同部位的WMHs可能存在不同的发病机制。慢性低灌注、静脉胶原形成和血脑屏障损害可能在WMHs的发生发展中起着重要作用。其中血?脑屏障的渗漏直接损伤组织，即白质纤维束的水肿和脱髓鞘，表现为WMHs的形成。最近有研究指出，CSVD相关的白质损伤不仅局限于WMHs区，而且广泛扩散到磁共振上看似正常的白质区域，深髓静脉破坏?间质液增多?白质损伤的联系可能为CSVD相关白质损伤的新疗法提供新的见解。
四、视网膜血管病变与脑微出血
脑微出血是T2*梯度回波或磁敏感加权成像序列上直径为2~5mm（有时达10mm）的小的散在圆形或椭圆形低信号，病灶边界清楚、均质。Hilal等在一项基于亚洲人群的研究中发现，视网膜血管网稀疏、迂曲程度与脑微出血的发生有关，并指出这与血管危险因素和其他影像学标记物如WMLs和LIs无关。脑微出血的病变程度与视网膜血管的直径、分形维数、弯曲度等参数有关。
脑微出血的部位可分为脑叶、深部2个区域。不同部位脑微出血发生的机制不一样。脑叶区的脑微出血与脑淀粉样血管病有关；而深部的脑微出血与高血压有关。Qiu等揭示了视网膜微血管征象与脑微出血的解剖学定位之间的关系。在控制多个潜在的混杂因素后，视网膜局灶性小动脉狭窄和动静脉交叉压迹与深部脑区新发的脑微出血的可能性显著相关，而与脑叶的脑微出血的相关性不明显。视网膜小动脉征和深部脑微出血有共同的心血管危险因素，特别是高血压。另外，长期暴露于心血管危险因素导致视网膜缺氧和营养物质运输障碍，其对血视网膜屏障的破坏与血脑屏障功能障碍相似，可能在视网膜微血管病变和脑微血管病变的发病机制中起一定作用。目前，视网膜微血管征和区域特异性脑微出血相关的病理生理机制尚不完全清楚，需要进一步的研究。
五、视网膜血管病变与PVS
PVS是穿过灰质或白质，并与血管走行一致的充满液体的间隙。PVS通常的直径3mm，在平行于血管走形时呈线性，在垂直于血管走行时呈圆形或卵圆形，边缘光滑，无占位效应。PVS在所有序列上的信号强度与脑脊液相同。尽管PVS在多年前就已被发现，但直到近年来，其重要性才显得尤为突出。这得益于研究者们对其在清除脑间质液体和废物以及在CSVD发病机制当中的作用的认识的不断提高。血管周围间隙扩大（enlargedperivascularspaces，EPVS）是微血管性脑损伤的一个公认的影像学标志。
一项鹿特丹研究发现，眼底的小动脉及小静脉直径病变程度与半卵圆中心和海马区的EPVS相关，并独立于其他MRI标志物及心血管危险因素。然而，该研究并没有发现基底节区的EPVS和视网膜血管直径有明显的关联，也没有进一步评估眼底的动静脉交叉压迹、硬性渗出、软性渗出等与EPVS的关系。*宽宽等对基底节区和半卵圆中心的EPVS与视网膜血管进行研究，发现EPVS的等级和数量与视网膜血管病变有相关性。同样，Hernández?Díaz等也发现，视网膜病变的严重程度与EPVS的等级相关（P=0.03）。然而，该研究并未区分基底节、半卵圆中心及放射冠等部位的EPVS。目前，视网膜血管病变与不同部位以及不同严重程度分级的EPVS之间的关系仍需要前瞻性大样本研究。
六、视网膜血管病变与CSVD的总MRI负荷
CSVD不仅是单个脑损伤的集合，而且还是一种“动态”和“全脑”疾病。近年来，研究者们提出了“CSVD的总MRI负荷”的概念。将CSVD不同MRI标志物组合成一个测量指标，其目的在于通过影像学标志物总负荷评估更加准确地评估来自CSVD的脑小血管损伤程度。许多研究都分别证实了视网膜血管病变与LIs、WMHs、脑微出血的关系，近年也逐渐有一些研究将视网膜成像应用于CSVD的总MRI负荷中。
Hanff等的一项前瞻性队列研究表明，动静脉交叉压迹、局灶性小动脉狭窄、微动脉瘤及视网膜出血均与总的CSVD评分相关，但与CRAE和CRVE的相关性不显著。该研究揭示了视网膜血管征与CSVD进展之间的关系，指出总评分能更敏感地检测出CSVD的危险因素，并为认知功能下降、脑卒中等提供预测信息。但上述研究中总的CSVD评分项目只纳入了WMHs和LIs，尚不够全面。之后，一项病例对照研究将LIs、WMHs、脑微出血及EPVS这4项纳入了CSVD的总MRI负荷评估中，指出视网膜病变的严重程度与CSVD的总MRI负荷相关，表明将总MRI负荷与视网膜病变等血管损伤指标相结合，对无症状CSVD患者的检测具有良好的敏感度。然而，另一项基于人群的队列研究却发现，视网膜血管病变对预测CSVD总分分别为1、2、3和4的c统计量分别为0.30（95%CI0.24~0.37，P0.05）、0.46（95%CI0.39~0.53，P=0.）、0.79（95%CI0.72~0.86，P0.）和0.81（95%CI0.74~0.88，P0.），提示视网膜血管病变对严重的CSVD总负荷才有预测价值。
总的来说，目前对于将视网膜成像应用于CSVD的总MRI负荷这方面的研究较少。相信将来可能会有更多的研究揭示它们之间的联系，探索视网膜和大脑的这些不同征象是否反映了不同的血管疾病或同一血管疾病的不同表达方式，以及证实视网膜血管病变对CSVD早期预警信号的临床意义。
七、视网膜血管病变与其他部位血管事件
视网膜血管病变不仅与脑小血管病密切相关，而且与头颈部动脉、冠状动脉粥样硬化及心、肾功能不全等疾病均有一定的关系。一项荟萃分析表明，较窄的视网膜小动脉直径与更快的脉搏波速度和更厚的颈动脉内膜中层厚度相关。来自澳大利亚的一项观察性研究表明，视网膜血管直径与冠状动脉的病变程度密切相关。另外，Daien等发现合并左心室肥厚患者的平均CRAE和CRVE明显低于健康对照组患者的左心室，并且其CRAE和CRVE与尿白蛋白排泄量呈负相关。Yeung等采用OCTA评估慢性肾病，患者早期视网膜微血管改变，指出慢性肾病患者浅层和深层中央凹血管密度明显低于正常对照组。因此，视网膜血管改变不仅可以作为CSVD的评估指标，同样也与头颈大血管病变及心、肾功能不全等疾病密切相关。
八、小结
视网膜血管成像是研究脑小血管病的一种极具前景的方法。迄今为止的研究已经显示视网膜改变与脑小血管病各个影像学标志物之间的关系，这表明视网膜血管成像可作为人群筛查的工具，识别脑小血管病高负荷的人群。目前仍需进一步的研究来阐明这些视网膜改变的潜在的病理生理机制，以及验证视网膜血管成像完全转化为临床实践中的工具的实用性。
参考文献：
略
文章出处：张莹,张敏,贾砚文,*宽宽,*珊,张志翔,恽文伟.视网膜血管成像技术在脑小血管病中的应用研究进展[J].中华神经科杂志,,54(01):64-70.
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