作者：哈娜海鑫
哈尔滨医科医院药学部，哈尔滨
目的应用Markov模型针对氯吡格雷、替格瑞洛和基因检测治疗方案防治急性冠脉综合征（ACS）患者卒中和心肌梗死事件进行长期经济学研究，评价3种治疗方案用于中国ACS患者抗血小板治疗的有效性与经济学。方法根据ACS疾病自然史构建Markov模型，从支付者角度预测不同治疗方案下患者的医疗成本和获得的质量调整生命年（qualityadjustedlifeyears,QALYs），并计算增量成本-效用比（incrementalcost-utilityratio,ICUR）。模型循环周期为1年，研究时限为30年。医疗成本和QALYs均采用3%的贴现率，并对多种因素进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析。结果在基础分析中，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组和基因检测患者分别平均多获得0.70和0.61QALY，但累积人均成本分别增加.15元和.37元，ICUR分别为.50和.93元/QALY。在阈值为年我国1倍人均国内生产总值（GDP）元/QALY时，替格瑞洛具有明显的经济学优势。单因素敏感性分析和概率敏感性分析均显示该经济学评价结果稳定。结论对于中国ACS患者而言，最具有成本-效用的抗血小板治疗方案是直接使用新一代抗血小板药物替格瑞洛，其次是药物基因组学检测指导的个体化治疗方案。
Markov模型；急性冠脉综合征；氯吡格雷；替格瑞洛；基因检测方案
急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）是指冠状动脉内存在不稳定的粥样斑块，当其发生破裂或糜烂时，会引发血栓形成继而导致心脏急性缺血综合征发生，主要疾病类型包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛。根据《年中国心血管病报告》相关数据显示，中国心血管系统疾病的发病率呈持续上升趋势。报告预测中国心血管疾病现患例数为2.9亿，其中冠状动脉粥样硬化性心脏病患者为万；—年急性心肌梗死（AMI）的死亡率仍呈上升态势，年AMI死亡率城市为58.69/10万，农村为74.72/10万[1]。因此，目前心血管疾病仍是导致中国城乡居民死亡原因的首要因素。同时根据医院中30种监测疾病数据显示，AMI已成为内科疾病序列中平均住院医疗费用最高的病种[2]。ACS极高的发病率和病死率给中国患者和社会带来极大经济负担，如何合理控制和优化配置ACS的医疗资源，对建立科学的医疗保障体系和临床治疗策略的实施具有非常重要的借鉴和指导意义。动脉粥样硬化斑块破裂或内皮溃疡基础上诱发血栓形成被认为是ACS发病的主要原因[3]。在血栓形成过程中，血小板活化扮演着重要角色[4]，而抗血小板治疗已被认为是ACS治疗的基石之一；不仅在斑块破裂的急性期，而且在防治动脉粥样硬化血栓形成的长期过程中，抗血小板聚集均是非常重要的治疗策略。国内外相关治疗指南均明确推荐应用P2Y12受体抑制剂联合阿司匹林作为抗血小板治疗的标准方案[5-7]。目前，临床应用的P2Y12受体抑制剂包括氯吡格雷和替格瑞洛，两者的作用机制存在一定差异。氯吡格雷属于前体药物，需要通过体内代谢转化为有活性的代谢产物，然后选择性地与血小板二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体结合，不可逆地抑制P2Y12受体活性而发挥抗血小板作用[8]；替格瑞洛则是通过直接与P2Y12受体可逆性结合，非竞争性地抑制ADP诱导的受体信号传导而发挥作用[9]。上述作用机制的不同导致两种药物的临床疗效和安全性存在一定差异。有研究表明，肝细胞色素P（CYP）某些基因位点的变异会影响氯吡格雷的药理学作用，降低血小板对药物的敏感性[10]。其中的关键成员CYP2C19参与氯吡格雷的体内代谢，其基因多态性是决定发生氯吡格雷抵抗的关键因素[11]，因此对于应用氯吡格雷患者推荐进行CYP2C19基因检测。替格瑞洛发挥抗血小板作用的体内过程虽然不受CYP2C19基因多态性影响，但是由于存在出血风险高，呼吸困难等不良反应，对于有颅内出血史、频繁发生病理性出血以及患有严重哮喘、慢性阻塞性肺疾病患者禁止使用替格瑞洛[12]。鉴于氯吡格雷和替格瑞洛各自的局限性，目前临床逐渐实施基于CYP2C19基因检测指导患者采用个体化抗血小板治疗方案。对于不携带CYP2C19功能丧失（LOF）等位基因的患者推荐使用标准剂量的氯吡格雷，而对于携带CYP2C19功能丧失等位基因的患者，在没有临床禁忌证情况下，建议应用其他抗血小板药物（如替格瑞洛、普拉格雷等）[13]。本研究拟从支付者角度出发，应用Markov模型对我国ACS患者3种抗血小板治疗方案，包括直接应用氯吡格雷治疗方案、直接应用替格瑞洛治疗方案以及基因检测指导个体化治疗方案（LOF携带者应用替格瑞洛，LOF非携带者应用氯吡格雷）的长期经济学效果进行评价，为临床治疗方案的选择提供决策依据。1资料与方法1.1一般资料本研究参照在全球范围内开展的PLATO研究样本人群的主要试验数据作为基础数据来源，同时检索国内官方公布和重要文献的相关数据。PLATO研究是一项在43个国家（包括中国在内）开展的大型多中心、随机双盲、平行对照的Ⅲ期临床试验（NCT）—比较替格瑞洛与氯吡格雷的“血小板抑制和患者后果结局研究”[14]。试验共纳入例ACS患者，分为替格瑞洛组例，氯吡格雷组例。其中替格瑞洛组ACS患者首次给予mg负荷剂量，继而在联合应用阿司匹林基础上给予替格瑞洛90mg，2次/d，持续治疗12个月；氯吡格雷组ACS患者首次给予～mg负荷剂量，继而在联合应用阿司匹林基础上给予氯吡格雷75mg，1次/d，持续治疗12个月。研究比较了两组患者在预防心血管事件发生方面的疗效和安全性，其中主要疗效观察指标为在第12个月时，由心源性死亡、心肌梗死及脑卒中组成的心脑血管事件累计发生率，主要安全性观察指标为大出血事件发生率。1.2建立Markov模型根据ACS疾病发展的自然进程，同时参考国内外公开发表的相似研究[15-16]，本研究建立的Markov模型包括6个状态：ACS无事件（无进一步心血管疾病史）、非致死性心肌梗死、心肌梗死后、非致死性卒中、卒中后和死亡，其中死亡为吸收态。由于非致死性心肌梗死和非致死性卒中事件发生短暂，作为“隧道状态”只持续一年时间（一个循环）即转归进入下一个状态。6个状态之间可能存在的相互转换关系见图1。本研究设定模型循环周期为1年，研究时限为30年。同时为简化模型便于研究做如下假设：1）所有患者在进入长期Markov模型研究之前均处于ACS无事件状态；2）假设模型开始时3种治疗方案各有例患者处于无事件状态，患者在每个循环周期均可以经历任意一个并且仅其中一个临床事件。1.3确定模型参数1.3.1转移概率Markov模型假设患者依据一定的转移概率实现不同疾病状态之间的相互转换。通常文献中疾病状态之间的转换是以事件发生率来表示，需要通过转换公式[17]将事件发生率转化计算得到相应的转移概率。在转换公式P=1－exp（－rt）中，r为研究时间，t为事件发生率，P为通过计算得到的转移概率。在本研究中，替格瑞洛和氯吡格雷相关心源性猝死、心肌梗死和卒中的事件发生率来源于PLATOⅢ期临床试验[14]，基因检测指导个体化给药方案中LOF非携带者应用氯吡格雷以及LOF携带者应用替格瑞洛相关事件的发生率来源于PLATO临床试验的基因亚组研究[18-19]。基因检测指导个体化给药方案中LOF等位基因发生频率参照文献[20]；其他状态之间的转移概率则通过检索研究设计科学严谨的临床研究文献[21-22]获取并计算得到相关数据。1.3.2健康效用值本研究采用质量调整生命年（QALYs）作为健康效用指标，QALYs是由患者处在不同健康状态下的效用值和时间的乘积计算得到。通常将完全健康状态的效用值设定为1，死亡状态的效用值设定为0。本研究中ACS无事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、心肌梗死后、卒中后5种不同疾病状态的健康效用值通过参照PLATO研究中对00多例患者所开展的欧洲五维健康量表问卷调查的结果数据进行确定和分析[23]。1.3.3成本本研究主要从支付者角度出发来衡量相关成本数据，故只计算干预措施的直接医疗成本。根据PLATO研究不同治疗方案的医疗资源使用情况，结合中国官方公布的医疗成本数据，计算得到替格瑞洛组和氯吡格雷组患者首发ACS12个月的治疗成本。非致死性心肌梗死和非致死性卒中的状态成本参考文献数据，由于临床上发生急性心肌梗死与急性卒中事件第1年和随后的治疗成本存在一定差异，故在文献检索中分别检索第1年和第2年的治疗成本，并在模型中进行相关设置。上述成本数据主要参考国家卫生统计报告以及已发表的相关文献数据[2,24-26]，并根据中国消费者价格指数（consumerpriceindex,CPI）折算至年的价格水平。在药品成本核算中，原研药氯吡格雷和替格瑞洛的药品费用来源于年（截止到12月底）全国平均中标价格，阿司匹林药品费用则通过将占据市场份额前3名具有不同商品名称的阿司匹林价格，根据不同销量进行加权处理计算得到平均价格中位数。1.4评价指标本研究采用增量成本-效用比（incrementalcostutilityratio,ICUR）作为不同治疗方案经济学效益优劣性的评判标准，将ICUR与外部阈值标准比较以确定最佳治疗方案。按照《中国药物经济学评价指南及导读（版）》[27]，世界卫生组织从不同国家经济发展水平出发，建议使用人均国内生产总值（GDP）作为评判是否具有经济学优势的阈值标准。具体评判标准为：1）ICUR值小于1倍人均GDP表示十分具有经济学优势；2）ICUR值为1～3倍人均GDP表示具有经济学优势；3）ICUR值超过3倍人均GDP表示不具有经济学优势。《年国民经济和社会发展统计公报》数据显示，年我国人均GDP约为元[28]，本研究选取该值作为阈值标准。采用Treeage软件构建Markov模型，在模型中对成本和健康效用值均采用3%的贴现率，同时进行半循环矫正（half-cyclecorrection）。1.5敏感性分析采用单因素敏感性分析和概率敏感性分析，解析各项参数对模型基础分析结果的影响。在单因素敏感性分析中，成本数据和健康效用值的取值范围为基础值上下浮动20%，转移概率的取值范围为基础值上下浮动10%，贴现率的取值范围为0%～8%，结果以飓风图形式呈现。概率敏感性分析设定成本数据服从正态分布，健康效用值和转移概率服从β分布，通过对模型进行次蒙特卡罗模拟，以ICUR散点图和成本-效果可接受曲线形式显示相关分析结果。2结果2.1Markov模型参数2.1.1状态转移概率PLATO研究结果显示，非致死性心肌梗死不会导致潜在非致死性卒中严重事件发生，同时非致死性卒中亦不会导致潜在非致死性心肌梗死严重事件发生[14]。因此本研究将非致死性心肌梗死和非致死性卒中之间的转移概率设定为0，同时亦将心肌梗死后与卒中后两种疾病状态之间的转移概率设定为0。对于ACS无事件状态、心肌梗死后、卒中后3种疾病状态在自身之间的转移概率则通过由1减去其他分支的转移概率计算获得。其他状态之间的转移概率参考PLATO研究结果及其他已公开发表的临床试验结果，通过转换公式计算获得。相关事件发生率结果数据见表1，不同状态之间的转移概率计算结果见表2。2.1.2健康效用值本研究所需的健康效用值参数主要来源于文献[23]。见表3。2.1.3成本参数Markov模型的成本参数包括ACS首次治疗费用、再发非致死性心肌梗死和非致死性卒中的第1年治疗成本以及发生心肌梗死、卒中后需要持续治疗的成本。3种治疗方案首发ACS12个月的医疗成本见表4，上述ACS无事件状态成本、非致死性心肌梗死和非致死性卒中、心肌梗死后和卒中后的相关治疗成本综合数据见表5。2.2长期Markov模型结果分析对氯吡格雷组、替格瑞洛组和基因检测治疗ACS患者的Markov决策模型进行回乘分析（Rollback），并在阈值为我国1倍人均GDP（元，年数据）下进行成本-效用分析，结果见表6。回乘分析结果显示，氯吡格雷组、替格瑞洛组和基因检测治疗30年累积人均总成本分别为.74元、.89元和.11元，分别获得9.77、10.47、10.38个QALYs。根据增量成本-效用分析，替格瑞洛组与氯吡格雷组比较的ICUR为.50元/QALY，基因检测与氯吡格雷组比较的ICUR为.93元/QALY。本研究设置的阈值标准为我国1倍人均GDP元/年（年数据），根据回乘分析原理，可以得出替格瑞洛组增加的成本是完全可以接受的，具有经济学优势。2.3Markov队列分析结果分别对氯吡格雷组、替格瑞洛组和基因检测治疗ACS的Markov模型进行队列模拟。循环到第30个周期，各组治疗方案在不同状态结局的队列分布情况见表7。相关队列分析结果显示，与氯吡格雷组比较，每例患者中替格瑞洛组减少了例死亡，基因检测治疗方案中的氯吡格雷组减少了例死亡，替格瑞洛组减少了例死亡。同时基因检测中，对于LOF非携带者应用氯吡格雷治疗的患者在第30年，仍然处于无进一步心脑血管事件的比例与单纯应用氯吡格雷的患者比较提高了2.7%；对于LOF携带者应用替格瑞洛治疗的患者在第30年，仍然处于无进一步心脑血管事件比例与单纯应用替格瑞洛患者比较提高了2.8%。2.4敏感性分析2.4.1单因素敏感性分析因为当阈值为我国1倍人均GDP（元，年数据）时，基因检测无药物经济学优势，故本研究仅对氯吡格雷组和替格瑞洛组进行单因素敏感性分析。运用Treeage软件对Markov模型中的参数，包括转移概率、健康效用值和成本数据等所有变量均进行单因素敏感性分析，以元/QALY作为支付意愿阈值，分析结果用飓风图形式表达，见图2。图2显示，对结果影响最大的两个不确定因素是替格瑞洛治疗方案无事件状态医疗成本和氯吡格雷治疗方案无事件状态医疗成本，其他参数变化均未影响结果稳定性。由于药品价格变化具有相同变化趋势，为了考察两个参数同时变化对研究结果的可能影响，基于一元敏感度分析结果，本研究针对ICUR影响最显著的两个参数（替格瑞洛治疗方案无事件状态医疗成本和氯吡格雷治疗方案无事件状态医疗成本）进行二元敏感度分析，结果见图3。由图3可知，当两个参数同时改变时，支付意愿阈值（WTP）为元/QALY时，替格瑞洛组的净收益（包括净货币收益和净健康收益）占比均是最高的，替格瑞洛组具有更高的成本-效用优势。2.4.2概率敏感性分析通过二阶蒙特卡罗模拟对模型进行概率敏感性分析，得到成本-效果可接受曲线，见图4。如图所示，替格瑞洛组具有成本-效果性的概率随着WTP增加而增加，当WTP大于替格瑞洛组与氯吡格雷组两条可接受曲线交叉的WTP值（即WTP大于元/QALY）时，替格瑞洛组具有成本-效果性的概率（56.3%）大于氯吡格雷组（40.0%）。当WTP大于基因检测与氯吡格雷组两条可接受曲线交叉的WTP值（即WTP大于元/QALY）时，基因检测具有成本-效果性的概率（12.6%）大于氯吡格雷组（8.7%）。当WTP为本研究阈值元/QALY时，替格瑞洛组、基因检测和氯吡格雷组各自最具有成本-效果性的概率分别为74.7%、9.9%和15.4%；当WTP为元/QALY时，替格瑞洛组、基因检测和氯吡格雷组各自最具有成本-效果性的概率分别为85.3%、14.6%和0.1%。结果表明，当WTP大于元/QALY时，替格瑞洛组成本-效果优势始终具有最高的概率。为进一步确定模型参数的不确定性，本研究采用蒙特卡罗模拟法随机抽样次来评估各参数变化对结果的影响。以增量效果作为横坐标，增量成本作为纵坐标，在成本-效果平面上以散点形式展示参数的波动情况，其中斜线代表WTP阈值（元/QALY），从而得到ICUR散点图，见图5。相关ICUR散点在不同象限的概率分布见表8。替格瑞洛与氯吡格雷的ICUR散点图（图5-A）显示，ICUR散点全部分布在绝对优势象限（20.6%）和效果优势象限（79.4%），当阈值为元/QALY时，替格瑞洛组具有成本-效用优势的概率为79.2%。替格瑞洛与基因检测的ICUR散点图（图5-B）显示，ICUR散点主要分布在绝对优势象限（55.0%）和成本优势象限（22.1%），少数散点分布在效果优势象限（17.6%）和绝对劣势象限（5.3%），当阈值为元/QALY时，替格瑞洛组具有成本-效用优势的概率为62.6%。基因检测与氯吡格雷的ICUR散点图（图5-C）显示，ICUR散点全部分布在绝对优势象限（0.1%）和效果优势象限（99.9%），当阈值为元/QALY时，基因检测具有成本-效用优势的概率为44.5%。结果表明，与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组和基因检测更具效果优势；当WTP阈值为元/QALY时，替格瑞洛组的成本-效用优势具有最高的概率。3讨论随着社会经济发展和人们生活方式改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率和死亡率呈显著增长趋势。其中ACS严重影响着人类的健康和生命安全，其并发症的发生和进展往往会持续很长时间，可对社会和患者自身造成巨大经济负担。通过大规模的临床随机对照试验，虽然可以获得终点事件的数据结果，但由于受到随访时间的限制，不可能涵盖整个疾病发生发展全过程，因此难以全面分析和诠释药物干预措施对慢性疾病整个进程的药物经济学影响。本研究通过建立Markov模型，模拟3种治疗方案在急性冠脉综合征持续30年的疾病发展进程中的累积临床疗效和长期经济学影响，相关分析数据可以弥补临床随机对照试验的局限性。基础分析结果显示，在研究时限内，氯吡格雷组、替格瑞洛组和基因检测治疗30年累积人均成本分别为.74元、.89元和.11元，3种治疗方案分别获得9.77、10.47、10.38个QALYs。与氯吡格雷组比较，替格瑞洛组的ICUR为.50元/QALY，基因检测的ICUR为.93元/QALY。当WTP为我国1倍人均GDP元/年（年数据）时，根据回乘分析原理，可以得出替格瑞洛组增加的成本是完全值得的，更具有药物经济学优势。同时通过Markov模型队列模拟结果可知，基因检测治疗方案中的氯吡格雷组（LOF非携带者）在第30年仍然处于无进一步心脑血管事件比例与单纯应用氯吡格雷患者比较提高了2.7%；替格瑞洛组（LOF携带者）在第30年仍然处于无进一步心脑血管事件比例与单纯应用替格瑞洛患者比较提高了2.8%。由此可知，根据药物基因检测分析结果采取个体化给药方案，既可以降低药物不良反应和抗药危险发生，同时在一定程度上也提高了药物的临床疗效，因此能够更加客观和科学评价药物的临床应用。根据《中国药物经济学评价指南及导读（版）》的推荐，ICUR值处于1～3倍人均GDP时，增加的成本是可以接受的，表示具有经济学优势。与氯吡格雷组比较，基因检测的ICUR为.93元/QALY，1倍人均GDP（元，年数据）＜ICUR＜3倍人均GDP（元，年数据），表明与直接应用氯吡格雷治疗方案比较，基因检测方案亦具有一定经济学优势。未来医学的发展趋势将以预测（predictive）、预防（preventive）和个体化（personalized）3者为特征，更加科学和精准。因此基因检测治疗方案同样是符合中国ACS患者治疗要求的潜在选择。不同国家由于医疗保障体系和制度不同，经济发展水平也存在较大差异，因此关于成本-效用阈值的规定和执行方案也不尽相同。采用不同阈值标准，可以对同一研究结果做出不同的判断和决策。我国主要借鉴WHO的建议，采用人均GDP作为判断是否具有经济学优势的阈值判断标准。由于我国不同地域之间的经济发展水平不同，各个地区的人均GDP存在很大差距，因此不同地区的医疗保障部门和具有不同支付能力患者，可依据本研究数据结果选择适宜的治疗方案。本研究尚存在一定局限性，主要体现在以下几个方面：1）由于国内目前尚缺乏针对氯吡格雷与替格瑞洛治疗ACS的大型临床试验数据，本研究中模型的转移概率和健康效用值主要依据PLATO研究样本人群。PLATO研究主要针对欧美人群展开，种族不同会导致在生理体质和心理层面存在一定差异，因此结果数据对于中国人群会产生一定偏差。2）由于本研究是从支付者角度出发，而非从全社会角度出发进行评价，因此只纳入了直接医疗成本，没有计算间接成本和隐性成本，不足之处有待完善。3）本研究通过Markov模型来预测药物干预措施对治疗成本和生命质量的长期影响，在预测过程中为了便于分析和阐述，对疾病的发生进程进行了合理简化和假设，可能会带来一定的结果偏倚。综上所述，与氯吡格雷组相比较，替格瑞洛组和基因检测均可获得较好的临床疗效和经济学优势，并且替格瑞洛治疗方案的经济学优势大于基因检测治疗方案。但由于本研究存在一定局限性，今后可通过更多基于中国人群的临床试验数据，来完善和更好地评估相关研究结果。参考文献[1]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告》概要[J].中国循环杂志,,34(3):-.
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