作者
CerratoEnrico1,D’AscenzoFabrizio1,Biondi-ZoccaiGiuseppe2,OmedèPierluigi1,MorettiClaudio1,CicaliniStefania3,ParthasarathiGurumurthy4,SheibanImad1,GaitaFiorenzo1
1DivisionofCardiology,UniversityofTurin,S.GiovanniBattista‘Molinette’Hospital,Italy2DepartmentofMedico-SurgicalSciencesandBiotechnologiesSapienza,UniversityofRome,Turin,Italy3NationalInstituteforInfectiousDiseases“LazzaroSpallanzani”,IRCCS,ViaPortuense,Rome,Italy4DepartmentofClinicalPharmacy,JSSCollegeofPharmacyandJSSMedicalCollegeHospital,RamanujaRoad,MYSORE-,India译者郭现*，葛兰素史克（上海）医药研发有限公司）审校
王晓燕，医院
引言
自年，KeithHenry在TheLancet上发表快讯报道了两例年轻男性艾滋病患者使用蛋白酶抑制剂后引发心肌梗死后（1），许多研究和数据库资料证明使用高效抗逆转录病*疗法或者蛋白酶抑制剂增加患者心肌梗死和内皮细胞功能障碍的发生风险（2,3）。在过去的十年中，我们对其潜在的组织病理以及对心血管健康状况影响有了更深的认识。
目前的治疗方法，虽然延长了艾滋病患者生存时间，但同时也增加了心血管疾病的发病率和死亡率（包括慢性发病阶段）。此外，艾滋病治疗中使用的这些药物可能由于导致血脂异常的副作用，而参与了胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的形成过程。
Guaraldi等（4）的最近研究显示，多种特定的、常发的年龄相关的非感染性并发征在艾滋病患者中比普通人群更常见。而且，艾滋病特有的辅因素（CD4阳性细胞较少和高效抗逆转录病*疗法治疗时间较长）也是其风险因素之一。越来越多的数据表明，对于发达国家接受高效抗逆转录病*疗法的艾滋病患者，心血管疾病的发生和诱发的死亡在其预后中发挥了重要作用。
艾滋病患者传统心血管疾病风险因素
艾滋病患者患冠心病的风险明显受传统风险因素的影响，例如年龄、吸烟、糖尿病和血脂异常。Triant等（5）的研究显示在患急性心肌梗死的艾滋病患者中，高血压（21.2%vs.15.9%）、糖尿病（11.5%vs.6.6%）和血脂异常（23.3%vs.17.6%）的患病比例显著高于非艾滋病*感染人群（在每项比较中P均小于0.）。男性艾滋病患者中吸烟的比例更高（6）。然而，即使在校正过这些传统的风险因素后，艾滋病患者动脉粥样硬化的发病率仍旧高于非艾滋病*感染人群（5）。其他关于患有急性冠脉综合征的艾滋病患者的研究发现，相比于非艾滋病*感染人群，这些患者更加年轻，多是男性和吸烟者（7-12）。近来，Boccarat等在文章中报道（13），艾滋病患者急性冠脉综合征的首次发病的平均年龄为50岁（主要为男性），而且吸烟是导致急性冠脉综合征最主要的风险因素。此外，患有急性冠脉综合征的艾滋病患者中吸食*品的比率大大高于非艾滋病*感染人群（23%相比于6%，P0.）。在最近由我们研究组（D’Ascenzo等）完成的对意大利以北国家患有急性冠脉综合征的艾滋病患者中期状况评估的meta分析研究中，我们发现除糖尿病发生在更加年轻的人群中，传统心血管风险因素的发生率均在整体平均范围内（14）。
艾滋病*和心血管疾病的风险：线性关系？
虽然潜在的机制还不完全清楚，但是研究表明艾滋病*感染增加冠状动脉疾病的发生风险。
对KaiserPermanente数据库中艾滋病患者和非艾滋病*感染人群的比较发现，艾滋病患者因冠心病住院的比例显著高于非艾滋病*感染人群（6.5vs.3.8，P=0.），心肌梗死也是同样的状况（4.3vs.2.9，P=0.07）。一项纳入近4,位艾滋病患者和一百万多对照人群的大型研究也得出相似的研究结果。这项研究中，即使校正年龄，性别，种族，高血压，糖尿病和血脂异常后，艾滋病患者患急性心肌梗死的风险仍旧高于非艾滋病*感染人群（5）。目前提出的几个可能的解释，包括艾滋病*相关的血脂异常、内皮细胞损伤或功能失调、炎症和血凝过快。
艾滋病患者冠状动脉疾病的发病机制（图一）
图1艾滋病患者冠状动脉疾病（CAD）的发病机制。
血脂异常和动脉粥样硬化
艾滋病*感染早期，总胆固醇和高密度胆固醇含量相对较低。CD4阳性淋巴细胞数目的渐进性减少与低密度胆固醇微粒的清除减少、载脂蛋白B的水平降低以及高密度胆固醇的减少相关（15,16）。同时，甘油三酯的水平也与血内病*水平相关（17）。Mujawar等认为，这些变化是由于艾滋病*感染巨噬细胞后，造成细胞中ATP结合盒转运子A1（ABCA1）依赖的胆固醇外流受损，从而引发细胞内脂质代谢异常（18）。
艾滋病患者的动脉粥样硬化发病机制可能与普通人群不同，他们体内可见中等程度的普通冠状动脉疾病患者中常见的组织损伤和移植性血管病变（19）。一项necroscopic研究发现艾滋病患者周围血管中出现了异常的混合了丰富弹性纤维的平滑肌细胞增生（20）。
此外，一些尸检研究发现在艾滋病患者中（包括非常年轻的人群，甚至在使用蛋白酶抑制剂治疗前），不成熟的动脉粥样硬化的发生比率很高（21,22）。
炎症
无论在接受或未接受治疗的艾滋病患者中，内皮细胞损伤都和炎症相关。即使在没有接受抗逆转录病*治疗、未检测到病*血症或者未出现完全的免疫缺陷时，艾滋病患者患动脉粥样硬化疾病的比率也是增加的。Hsue等发现无论血液中病*水平和有无接受抗逆转录病*治疗，艾滋病患者的颈动脉内膜中层厚度和C-反应蛋白的水平均大于非艾滋病*感染人群（23）。而且，C-反应蛋白在艾滋病患者中一直保持高水平。这个数据表明持续的炎症可能是导致这些患者早期动脉粥样硬化的原因。
凝血过快
除了内皮细胞损伤外，艾滋病*的复制和免疫激活还可能会促进血液凝固和纤维蛋白溶解，部分原因是组织因子通路的上调。研究发现，未经治疗的艾滋病患者中发现血小板减少，并随着艾滋病的发展而逐步恶化（24,25）。除参与急性的动脉粥样硬化病发外，艾滋病患者中的慢性血小板活化可能促进动脉粥样化形成，增加血凝风险（26）。
抗逆转录病*疗法：良药还是*药？
十年来，许多研究对心急梗死和抗逆转录病*疗法之间可能的关联进行了探索：其中有几个研究发现两者具有显著性联系（27-30），而其他的研究则未发现显著性关联（31,32）。结论的不一致可能源于实验设计（观察型列队研究与预期性随机临床实验）、研究人群（年龄、心血管风险因素、前期对抗逆转录病*的接触）和对结果的定义不同（33）。抗艾滋病*药物的不良反应数据收集（D.A.D）是最重要的研究之一，该研究跟踪调查了2万多名患者，每年的人数累加总数达94,名（34）。校正过高血压、糖尿病和非核苷类逆转录酶的因素后，使用蛋白酶抑制剂增加艾滋病患者患心急梗死的风险率为1.16（1.10-1-23；95%的置信区间），即使在校正过血脂水平的影响后，仍显著增加心肌梗死的患病风险。另一方面，如最近研究报道，相比于免疫缺陷综合征的艾滋病患者，患有急性冠脉综合征的艾滋病患者的病*水平（4,±3,，P0.）更低，CD4阳性淋巴细胞数目更高（±，P=0.11）（35,36）。这个结果提示艾滋病*感染在冠状心肌病变的发生中作用有限。
抗逆转录病*疗法管理策略（SMART）（36），是关于抗逆转录病*疗法使用策略的大型研究之一，这项研究证明中断病*干预组的心血管疾病的发病率显著高于持续性病*干预组，风险比率为1.57（95%的置信区间，1.0-2.46，P=0.05）（37）。抗病*治疗中断和冠状动脉疾病之间的关系可能与血液中病*水平无关（38）。这些结果提示抑制艾滋病*可以通过降低促炎症因子的水平发挥重要的作用。事实上，IL-6水平的提高与心血管疾病的发生显著相关（OR2.8，P=0.03）。此外，抗病*治疗中断可能会提高IL-6和D-二聚体的水平，从而增加死亡风险（39）。
冠状动脉疾病
如我们前面讨论，部分研究表明艾滋病患者患早熟的冠状动脉疾病风险的增加主要与蛋白酶抑制剂治疗导致高血脂症和胰岛素抵抗相关。
我们组最近完成了对11个研究包括2,位患有急性冠状动脉疾病的艾滋病患者的meta分析（14）。最普遍的描述是出现多血管损伤参与的ST段抬高心肌梗死。有两项研究描述艾滋病患者急性冠脉综合征的发生率高于同期的非艾滋病*感染人群（40,41）。其结果共同解释了艾滋病患者住院率高于非HIV患者的原因（42）。
然而，其他的研究报道了相反的关于HIV患者住院率的结果，没有出现显著的血液动力学损伤（43）。
艾滋病患者的经皮冠状动脉介入治疗与非致死性心肌再梗死、心血管再狭窄和血管支架植入后血栓形成的高发病率有关（44）。这种随后出现的不良结果可能与心血管风险因素的高发、病*损伤和抗逆转录病*的副作用都有关系。此外，有研究报道血栓阻塞造成的事故发生率增加和在血管内发现新生的血栓，可能与血管处易于血栓形成的状态有关（36）。
近来Sliwa和他的同事对索韦托的艾滋病患者进行了研究，这项研究包括了位在到年间被检测到患有心血管疾病的艾滋病患者，发现尽管许多患者在患心血管疾病前已经服用了抗逆转录病*的药物但是急性冠脉综合征的发生率却相对较低（3%）（36）。这个发现与最近的一个meta分析结论一致，质疑可能因发表研究的偏好性使得过高估计了艾滋病*和蛋白酶抑制剂的风险（45）。
艾滋病患者心血管疾病的控制
控制心血管疾病的风险因素
通过改变生活方式比如戒烟、改变饮食结构和加强锻炼等控制这些可改善的因素可能可以显著降低心血管疾病的在艾滋病患者中的发病率。
因为艾滋病*和抗逆转录病*治疗均可能增加血小板破裂的风险和促进动脉粥样硬化血栓形成，所以在艾滋病患者中可考虑使用一级预防和二级预防（46,47）。然而，如某些研究报道，在随后的治疗中艾滋病患者的LDL水平不容易降低（48）。
控制血脂过高
美国感染病学会(InfectiousDiseaseSocietyofAmerica,IDSA)和成人艾滋病临床研究协作组(AdultAIDSClinicalTrialsGroup,AACTG)制定了抗逆转录病*疗法相关的高血脂监测和控制指导方针（49）。这些建议大多是基于国家成人胆固醇教育计划III的指导方针，并且提倡通过弗明汉危险评分估计未来十年内心血管疾病的发生率并以此控制个人胆固醇水平（50）。
目前，未发现艾滋病患者和普通人群之间高血脂的治疗效果有明显不同。在选择降血脂的药物时，要注意药物之间的相互作用。一般说来，所有的蛋白酶抑制剂都对细胞色素酶3A4有抑制作用，其中最强的是利托那韦，其次是英地那韦、奈非那韦、安普那韦和沙奎那韦。非核苷逆转录酶抑制剂地拉夫定也是细胞色素酶3A4的抑制剂，而奈韦拉平和依法韦仑则是它的强化剂。因此，降血脂的药物第一选择是不被细胞色素酶3A4代谢的普伐他汀，第二选择是被细胞色素酶2C9代谢的氟伐他汀。当罗伐他汀和一些非核苷逆转录酶抑制剂（阿扎那韦、利托那韦、罗比那韦）合用时，其浓度可能被增高，因此在这种情况下，罗伐他汀的最大的安全剂量应该是10mg（51,52）。同样，艾滋病患者应服用更低的剂量的阿伐他汀。最后，在使用蛋白酶抑制剂治疗时，因为辛伐他汀和洛伐他汀因增加横纹肌溶解的风险而不推荐使用（53）。因为缺乏研究数据限制了对他汀类药物抗炎活性可能起到的保护作用进行准确的估计。
结论
抗逆转录病*疗法短期内可抑制艾滋病患者心血管疾病的发生，但是长期的效果尚不完全清楚，需要进一步的研究。正在进行的研究将会为优化抗逆转录病*疗法的使用时间和风险与益处比例提供重要的信息。启动抗逆转录病*疗法的时机研究(StrategicTimingofAntiretroviralTreatment,START）包括未服用过逆转录酶抑制剂和CD4阳性细胞大于每立方毫米个的艾滋病患者（54）。这项研究在全球近30个国家有90个站点，是一个全球性多中心参与的研究项目（包括澳大利亚）。当参与者的第一次CD4阳性细胞数小于每立方毫米个或者出现了艾滋晚期临床症状时被随机分配或早期或推迟接受抗逆转录病*治疗。每组将募集2,名患者。
此外，在这个抗逆转录病*疗法广泛应用的时代，冠状动脉疾病患者最佳的服药方案、抗炎药物的效果和长期的临床效应都是需要解决的问题。
致谢
声明：所有作者声明本文不涉及任何利益冲突。
《心血管领域新进展》为AME科研时间系列丛书的“小四”，本书12篇文章均精选自同行评审英文期刊CardiovascularDiagnosisandTherapy（简称CDT,《心血管诊断与治疗》），医院庄建院长、广东省心血管病研究所吴书林所长担任主编，来医院共20位译者共同完成。本书主要涵盖了心脏成像技术在心血管疾病诊断中的价值，陆续揭示了在探索心肺血管疾病发生发展过程中的最新发病机制。超声心动图引导下的经皮诊断和治疗
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