抗炎治疗在急性冠脉综合征治疗中的应用 - 冠状动脉疾病

TUhjnbcbe - 2021/6/8 17:13:00

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急性冠脉综合征是当今严重威胁人类健康和生存的最重要的心血管疾病，导致ACS的病理生理机制较为复杂，其中炎症反应是ACS发病的一个重要环节，炎症刺激了血栓形成，引起冠状动脉狭窄，ACS的发生，因此，抗炎是治疗ACS的关键。小编整理抗炎治疗在急性冠脉综合征治疗中的应用，供大家参考。

急性冠脉综合征的定义及病理基础

年我国心血管病健康报告指出：~年的14年间，中国城乡地区急性冠脉综合征的发病率增加了6倍，年中国城市和农村居民冠心病死亡率继续保持上升趋势，农村地区冠心病死亡率上升趋势明显（图1）。图1、-年中国城乡地区冠心病死亡率变化趋势因此，中国心血管疾病的防控任务十分艰巨，心血管病患者患病率持续上升，表现为心血管疾病占我国疾病死亡率第一位，心血管病现患人数2.9亿，到年预计有20万心肌梗死患者。急性冠脉综合征的定义为冠状动脉血管在动脉粥样硬化病变基础上并发粥样硬化斑块内出血、斑块破裂，继发血栓形成的一组临床综合征。炎症反应（炎症细胞和介质）贯穿ACS整个病程，参加急性冠脉综合征的发生发展。目前，急性冠脉综合症的临床分型包括不稳定型心绞痛、急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI），炎症在此类疾病发病过程中发挥着重要的作用。

急性冠脉综合征与炎症反应

在急性冠脉综合征的炎症假说的历史变迁中，年斑块的不稳定由斑块质量而非斑块数量所决定；年M.J.Davies提出，斑块破裂是动脉粥样硬化与血栓形成之间的联系；年发现ACS和高水平CRP的患者的结局要比正常CRP水平的患者差，并提出斑块炎症假说；~年证实了炎症细胞的活化与ACS之间存在关联，但没有证明其因果关系；年CANTOS实验令人信服地证实了23年前提出的ACS炎症假说。在这一系列的历史变迁中，研究者发现炎症细胞，尤其是T细胞的辅助细胞-Th1细胞、调节性T细胞-Tregs细胞、吞噬细胞及其分泌的炎性因子等在动脉粥样硬化斑块的形成中发挥着重要的作用。炎症决定粥样硬化斑块的稳定性，不稳定的粥样硬化斑块能够使白细胞的通透性增加，渗透到炎症区域，在伤口处出现的T细胞、巨噬细胞的数量占绝对优势，而斑块内脂质的含量降低能够减轻动脉粥样斑块炎性反应，多项基础实验和临床实验已经验证了这种结论。动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症性疾病，但动脉粥样硬化斑块内炎症过程的爆发可能会导致斑块破裂和血栓形成，导致心肌缺血和坏死。后者是局部和全身性炎症反应加速动脉粥样硬化的另一个来源。此外，ACS患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI），可能导致医源性心肌损伤，这是炎症的另一个来源，这些因素都可以导致患者急性冠脉综合征的症状加重。

抗炎治疗在急性冠脉综合征中的应用

斑块破裂的机制为活化的巨噬细胞和Th1细胞产生金属蛋白酶和细胞因子，阻碍胶原蛋白酶的拉伸强度、促炎性细胞因子可促进炎症状态，增强斑块中的细胞死亡和促血栓形成活性、斑块的内在核心及其血栓形成物质的暴露会迅速触发血小板活化、血液凝固和血栓形成。巨噬细胞和T细胞亚群产生抗炎分子，抵消血管炎症并降低斑块破裂和动脉粥样硬化的风险。除了基线的与动脉粥样硬化相关的慢性炎症以及与高胆固醇血症，糖尿病和肥胖等危险因素有关的慢性炎症外，ACS中还存在三种潜在的炎症源：罪魁祸首部位发炎；原发性缺血性心肌损伤；医源性心肌损伤。根据现有的临床资料，目前临床上针对ACS抗炎治疗的药物主要包括以下几类：羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）、环氧化酶（COX）抑制剂、血小板ADP受体拮抗剂、血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）、过氧化物增长因子活化受体（PPAR）激动剂、血管紧张素转化抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）等。这些药物无论是动物实验还是临床实验的结果都提示炎症因子和/或炎症细胞发挥着重要的作用。HMG-COA还原酶抑制剂不仅能够减少胆固醇的生物合成，能有效调脂和稳定斑块；还能发挥抑制CRP、趋化因子、粘附因子和细胞因子等的释放的作用，在抑制动脉粥样硬化斑块形成方面和改善ACS患者预后方面发挥了显著的作用。另外，此类药物能够阻断白细胞向炎症灶的迁移，从而降低炎症因子的表达也是其抑制粥样硬化斑块形成的优势。环氧化酶（COX）抑制剂其抑制血小板COX的活性，进而影响花生四烯酸的降解和血栓A烷素A2的产生，达到抑制血小板活化和聚集的作用，从而影响ACS的斑块的发生发展。研究发现，阿司匹林可阻断NF-xB的抑制蛋白（IxB）的磷酸化，抑制IxB的降解，使NF-xB在内皮细胞内维持一种失活形式。这些都是通过抑制炎症的发生发展。从而影响ACS的动态演变。血小板ADP受体拮抗剂也是临床上常用的药物，例如，氯吡格雷和替格瑞洛，这些药物能够与炎症途径相互作用，可以减少ADP诱发的CD40表达，具有抗炎作用。它们能够减少血小板P2Y12介导的血小板-白细胞相互作用，也能够减少血小板α颗粒中促炎细胞因子的释放，并减少血小板白细胞聚集体的形成。血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）：通过阻断血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体连接纤维蛋白原，以达到阻止血栓形成的目的。目前批准上市的药物有阿昔单抗、替罗非班、依替巴肽等。此类药物不仅可明显抑制ACS病人CRP升高的水平，降低炎性反应、削弱粘附分子的表达和趋化因子的作用，降低ACS病人血清IL-6、丙二醇、ICAM-1和VCAM-1的水平。还能在一定程度上调节ACS病人氧化应激反应异常、炎性反应过度和血管内皮功能障碍。除了上述药物之外，多项研究发现，ACEI和ARB具有直接的抗炎作用，ACEI用于高血压、心肌梗死、心力衰竭的治疗；TⅡ受体拮抗剂都是选择性AT1受体拮抗剂，能够防止和逆转高血压患者的血管壁增厚和心肌增生肥大。总之，炎症从根本上参与了动脉粥样硬化性疾病的发生，且与ACS的发生发展关系密切。然而，炎症与ACS有关的分子机制还尚未完全清楚，尚需要更多临床研究证据，但是抗炎治疗为ACS的药物治疗提供了新的途径，未来更多新的相关药物将会应用于临床，患者的临床获益将会大大提高。