高水平同型半胱氨酸（Hcy）被定义为高同型半胱氨酸血症（HHcy）,是心脑血管疾病与动脉硬化的危险因子。亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是Hcy代谢通路的关键酶,但MTHFR基因变异及何种基因变异模式可以导致HHcy以及MTHFR基因变异与心血管疾病是否有关联的研究结论并不一致。为此,我们探讨了MTHFRCT位点基因多态性与HHcy及急性冠状动脉综合征（ACS）易感性的关系。
材料和方法
采用聚合酶链反应(PCR)-芯片杂交法检测81例ACS患者[同型半胱氨酸(Hcy)正常患者51例、合并HHcy患者30例]及98名体检健康者(正常对照组)MTHFRCT位点基因多态性,并分析其与HHcy及ACS发病易感性的关联。
研究结果
ACS组和正常对照组基因型分布均符合Hardy-Weinberg遗传平衡原则。
相对于正常对照组,MTHFRCT位点TT基因型相对于CC基因型、TT基因型相对于CT+CC基因型、T等位基因相对于C等位基因,其发生ACS的OR值(95%CI)分别为2.60(1.12~6.03)、2.02(1.06~3.86)和1.66(1.09~2.53)。在ACS患者中,MTHFRCT位点TT基因型相对于CT+CC基因型,发生HHcy的OR值(95%CI)为2.74(1.08~7.00)。
讨论
ACS的病理学基础为动脉粥样硬化不稳定斑块破裂或糜烂导致的冠状动脉内血栓形成[5]。而动脉粥样硬化的形成是一个动态过程,与单核细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等均有关[3]。高水平的Hcy可通过促进平滑肌细胞增殖[3],损伤内皮细胞功能[7],从而导致动脉粥样硬化形成。除此之外,高水平Hcy所致的DNA甲基化紊乱也是动脉粥样硬化形成的致病机理[3]。高水平Hcy可诱导S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosyl-L-homocysteine,SAH）合成,SAH水平升高可通过负反馈抑制S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）依赖的甲基转移酶,如DNA甲基转移酶等的活性,导致DNA低甲基化[3],而DNA低甲基化与基因转录活化有关,可影响基因表达和细胞增殖,从而形成动脉粥样硬化[3]。MTHFR是Hcy代谢通路的关键酶,其变异可影响Hcy的代谢水平,进而影响DNA甲基化[1],最终导致动脉粥样硬化的形成和ACS的发生。
MTHFR变异主要发生在位点与位点。XU等[9]认为MTHFR基因变异与疾病的关系有种族与地域差异,这可能也是各研究结果不完全一致的原因。XU等[9]的研究结果显示MTHFRCT位点T等位基因可以增加ACS患者斑块的不稳定性。而CHEN等[4]的研究结果表明,与稳定性冠心病患者相比,ACS患者MTHFRCT位点TT基因型与CT基因型频率明显升高;而且冠心病患者,尤其是ACS患者均同步出现CT、TT基因型频率增高和Hcy水平升高。
本研究结果显示,在ACS患者中,HHcy组MTHFRCT位点TT基因型频率明显高于正常Hcy组（P0.05）,其他基因型和等位基因2个组之间差异均无统计学意义（P0.05）,提示MTHFRCT位点TT基因型可能与HHcy的关联更为密切。理论上CT杂合变异的MTHFR活性只有正常人的65%,然而本研究结果却未提示杂合（CT）基因型与HHcy之间有关联,这可能是由于Hcy水平升高并非都是由MTHFR基因变异决定的,饮食、环境等因素均会影响Hcy水平[7]。另外,胱硫醚β合成酶与甲硫氨酸合成酶等[1]同样也是Hcy水平的重要决定因子。
本研究结果还显示,相对于正常对照组,MTHFRCT位点TT基因型相对于CC基因型、TT基因型相对于CT+CC基因型,其发生ACS的OR值分别为2.60、2.02,明显高于T等位基因相对于C等位基因发生ACS的OR值（1.66）。由此可见,相对于T等位基因,MTHFRCT位点TT基因型（纯合变异）更能增加ACS的发病风险。
综上所述,本研究推测MTHFRCT位点TT基因型携带者容易罹患ACS的原因可能与MTHFRCT位点TT基因型更容易导致HHcy有关。因此,检测MTHFRCT位点变异对预测HHcy及ACS的发病风险具有一定的临床意义。
参考文献略
END本文转自网络
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇