同济大医院
低氧血症可发生在胸部手术的单肺通气（OLV）期间，导致围手术期并发症。伊洛前列素是一种选择性肺血管扩张剂，对肺动脉高压患者有效。该研究评价了吸入伊洛前列素对肺外科手术患者单肺通气期间氧合的影响。文章发表在年7月《JournalofClinicalMedicine》杂志上。
背景
单肺通气（OLV）（即手术侧肺萎陷）有助于胸外科手术视野的暴露。但在单肺通气期间，可因肺内分流出现低氧血症，因为肺萎陷侧的血流未经氧合直接与通气侧已氧合的血流相混合。单肺通气期间的低氧血症发生率约为5-10%，且与围手术期并发症有关，如心肌缺血、认知功能障碍、房颤、肾衰竭、肺动脉高压。因此，通过降低单肺通气期间肺内分流来预防低氧血症对改善围术期结局至关重要。
伊洛前列素是一种稳定的前列环素类似物，可扩张全身和肺动脉血管。当吸入性伊洛前列素治疗肺动脉高压时，它首先作用于肺血管，降低肺血管阻力（PVR）。既往研究结果表明，吸入伊洛前列素不仅对有肺动脉高压的慢性阻塞性肺病（COPD）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者具有选择性肺血管扩张作用，而且对没有肺动脉高压的健康志愿者也有同样作用。此外，吸入伊洛前列素在通气良好和重力依赖的区域分布更好，因此可通过重新分配肺血流量来影响肺内分流。基于此原理，在单肺通气期间使用吸入伊洛前列素可使通气侧肺血管选择性扩张。
因此，该文探讨了在单肺通气期间吸入伊洛前列素是否可以改善氧合，并且通过将肺血流量转向氧合状态良好的通气侧肺来降低肺内分流。
材料和方法
该项研究得到韩国首尔天主医院机构伦理审查委员会的批准。（KC14MISI）。所有参与研究的患者均签署书面知情同意书。临床研究注册在clinicaltrials.gov网站（NCT）。年1月4日至年10月24日，作者纳入择期行视频辅助胸腔镜肺叶切除术的非小细胞肺癌（一期）患者，年龄介于20-75岁，ASA分级I–III。排除标准为：伴有心力衰竭（NYHA分级III-IV），有临床意义的心律失常，肺动脉高压（平均肺动脉压25mmHg）、终末期器官疾病（如肝、肾衰竭），术前肺功能检查有严重阻塞或限制性通气障碍，既往有胸外科手术史，和未签署知情同意书的患者。
该研究是一个前瞻性、双盲、平衡（1:1）的随机对照平行试验。在研究过程中，未对设计或方案进行任何更改。病人随机分为三组：对照组（生理盐水）、IL10组（伊洛前列素10ug）和IL20组（伊洛前列素20ug）。随机分组结果由不参与患者诊疗过程的研究者通过计算机生成的随机化序列产生。分配结果被置于密封的不透明信封里，分发给一位不参患者诊疗过程的麻醉护士。护士根据分组将吸入式雾化器的溶液用2毫升注射器配制成相应的溶液。制备试验溶液（2ml），对照组仅含有生理盐水，IL10组为10ug伊洛前列素，IL20组为20ug伊洛前列素。患者、外科医生、主治麻醉师和护理人员在整个研究过程中均对分组情况均不知晓。
手术前一晚，对所有患者进行肺功能测试和动脉血气分析（呼吸空气）。于右锁骨下静脉内置入中心静脉导管，经透视证实导管尖端位于上腔静脉与右心房交界处。
患者未接受任何术前治疗。到达手术室后，进行心电图、脉搏血氧饱和度、无创血压、呼气末二氧化碳等常规监测，每5分钟记录一次数据。靶控输注异丙酚和瑞芬太尼，诱导麻醉。意识丧失后，给予罗库溴铵0.8mg/kg行左侧支气管内管的双腔气管插管（支气管导管；爱尔兰都柏林Mallinckrodt：男性37F，女性35F）。患者处仰卧位和侧卧位时，使用纤维支气管软镜确定导管位置采用%氧气、潮气量6ml/kg预计体重预测体重、吸呼比1:2和适宜的呼吸频率进行机械通气，使动脉血二氧化碳分压（Paco2）维持在35-45mmHg范围内。在单肺通气期间使用同样的机械通气方法。如果气道压力超过25cmH2O，则调整潮气量。整个手术过程中，吸入氧气浓度（Fio2）保持在1.0。通过靶向控制输注异丙酚和瑞芬太尼维持麻醉，双谱指数（a-tm-sp；AspectMedicalSystems，Norwood，MA，USA）值保持在40-60；收缩压在基线15%以内；使用0.3ug/kg/min阿曲库铵维持肌松。麻醉诱导后，进行桡动脉置管，进行动脉压监测和血液取样。
在患者摆放好体位并开始进行单肺通气后，通过与呼吸机吸气管Y形件相连的喷射雾化器（AerotechII；PharmaclusenceInc.，Bedford，MA，USA）给药5分钟，氧气流量为6l/min。根据之前的数据，作者预计伊洛前列素的这种给药方法可使IL10组的肺产生反应的剂量为2.5ug，IL20组的剂量为5.0ug。
在5个时间点获得动脉和静脉血气分析和血流动力学变量：在双肺通气（TLV）将患者位置改变为侧卧位后15分钟（T1）；在侧卧位单肺通气期间给药伊洛前列素后10、20和30分钟（分别为T2、T3和T4）；以及在侧卧位恢复双肺通气后15分钟（T5）。作者计算了心输出量，并根据Fick的方法将其转换为心脏指数。T4时间点后进行肺动脉夹闭。
该研究的主要结局指标是使用伊洛前列素30分钟后动脉血氧分压（Pao2）。次要结局指标包括分流分数、血流动力学变量和动脉血气分析参数。分流分数（qs/qt）用以下公式计算：qs/qt=（cco2-cao2）/（cco2-cvo2）（1）；式中：cao2=（pao2*0.）+（Hb*1.36*Sao2）（2）；cvo2=（pvo2*0.）+（Hb*1.36*Svo2）（3）；cco2=（[fio2*（pb-ph2o）-paco2/t]*0.）+（Hb*1.36）（4）；其中pb为大气压（mmHg），p2o为47mmHg，呼吸商为t(t=0.8)，cco2为肺毛细血管血氧含量，cao2为动脉血氧含量，cvo2为混合静脉血氧含量（用右心房血样代替传统肺动脉血样），pvo2为中央血管氧分压，Sao2为动脉血氧饱和度，Svo2为中心静脉血氧饱和度。
根据作者的初步数据，T3时动脉血氧分压的预期差异为40mmHg，预期标准偏差为45mmHg。每组样本量需要20名参与者以达到0.8的效能和α值0.05的水平。假设20%的脱落率，每组纳入了24名患者。
所有数值均表示为标准差、中位数（四分位间距）或数字（比例），视情况而定。采用Shapiro-Wilk检验检验数据分布的正态性，采用单因素方差分析法对正态分布数据进行分析。使用Kruskal-Wallis检验分析非正态分布或非参数数据。连续变量分析采用方差分析进行重复测量，如果发现组间有显著差异，则采用单向方差分析。采用配对t检验和Bonferroni校正进行多次比较，以确定基线值的任何显著变化。皮尔逊卡方检验用于分类数据分析。没有进行中期分析。p值0.05被认为具有统计学意义。数据分析使用SPSSforWindows软件（Ver.24.0；SPSS公司，美国伊利诺伊州芝加哥）。
结果
共有82名患者接受了入组评估，最终72名患者参加了该研究。所有参与患者都完成了研究，无退出病例。研究流程图如图1所示：
三组患者的病例特点和术前检查结果（包括肺功能和动脉血气分析）（表1）。术中数据包括异丙酚和瑞芬太尼的总消耗量以及手术和麻醉时间（表2）：
三组患者在开始OLV后和恢复TLV后PaO2的变化相似；与T1相比，T2、T3和T4的SPO2显著降低，T5的PaO2则与之相似。PaO2在T2、T3和T4的下降程度不同。在T2、T3和T4时，IL10组的PaO2与对照组相当，而IL20组的PaO2则明显高于对照组（.1±50.8vs..3±38.9，t2时p0.；.9±39.7vs..1±26.5，t3时p0.；.6±36.4vs..0±22.9，t4时p0.；图2）。qs/qt也表明了相似的结果。与T1相比，T2、T3和T4时qs/qt显著降低，T5时无显著变化。OLV期间，IL10组qs/qt与对照组相比无统计学差异。然而，IL20组的qs/qt明显低于对照组（T2组为26.8±3.1vs.32.2±3.4，p0.0。；T3组为24.6±2.2vs.29.9±3.4，p0.；T4组为25.3±2.0vs.30.8±3.1，p0.；图3）。
图2.PaO2.误差线代表标准偏差。IL10：伊洛前列素10μg组；IL20：伊洛前列素20μg组；*与对照组相比，P0.。T1：双肺通气（TLV）将患者体位改为侧卧位后15分钟；T2、T3、T4分别为在侧卧位给予单肺通气（OLV）10、20和30分钟后，T5：恢复侧卧位TLV后15分钟。
图3.分流分数。误差线代表标准偏差。*与对照组相比，P0.。T1：改变患者体位至侧卧位TLV后15分钟；T2、T3、T4分别为侧卧位OLV给予伊洛前列素10、20、30分钟后；T5:恢复侧卧位TLV后15分钟。
对三组各时间点动、静脉血气样本的其他参数，包括SaO2，和血流动力学参数，包括心率、平均动脉血压（MBP）进行比较（表3）。
结论
在OLV期间吸入依洛前列素可以改善氧合，减少肺内分流。
醉仁心胸的点评
该研究是第一个评估吸入伊洛前列素对全麻患者氧合影响的临床研究,研究结果表明在OLV期间吸入伊洛前列素可改善氧合，减少肺内分流。以往的研究已经证明了吸入伊洛前列素可以改善气体交换的效果并且对ARDS和COPD肺动脉高压患者的肺力学和全身血流动力学无任何不利影响。然而，也有些研究表明对于慢性阻塞性肺疾病和肺动脉高压患者来说，吸入伊洛前列素不仅不能改善氧合和运动耐量而且甚至会使病情恶化。
这项研究中，伊洛前列素被选择性地通过双腔支气管内腔输注到通气的肺中。因此，通过选择性扩张通气肺的血管，避免对非通气肺中的HPV的干扰，改善氧合，从而使肺中的血流重新分布良好。由于该实验的患者没有严重的呼吸道疾病，并且接受了机械通气治疗，因此空气潴留或呼吸抑制的可能性很低。此外，在肺血管张力正常的健康志愿者中，吸入伊洛前列素可导致更依赖重力的肺灌注，这可能有助于改善该研究中观察到的氧合，因为肺手术是在侧卧位进行的，通气肺是依赖性肺。
据我们所知，这项研究是首次评估吸入伊洛前列素对全麻患者氧合的影响。此前仅对未接受麻醉的患者进行了吸入伊洛前列素的影响的研究。吸入伊洛前列素可改善气体交换，对ARDS和COPD肺动脉高压患者的呼吸力学和全身血流动力学均无任何有害的影响。然而，在其他关于慢性阻塞性肺病和肺动脉高压患者的研究中，吸入伊洛前列素不仅不能改善氧合和运动能力，而且事实上，轻度到中度肺动脉高压患者的氧合恶化[8,9]。在证明改善的研究中，作者假设Iloprost主要输送到肺部通风良好的区域，因此优先扩张这些区域的血管，并导致通气/灌注（v/q）失配减少。另一方面，在未能显示改善的研究中，伊洛前列素输送到通风良好的区域可能失败，从而抵消了缺氧性肺血管收缩（hpv）和增加的v/q失配。作者还假设，由于伊洛前列素的支气管扩张特性和由于脑血流减少而导致的呼吸抑制，可能发生了空气潴留。
单肺通气期间的肺内分流和氧合障碍所致的低氧血症所引起的氧化损伤是不可避免的。在该研究中，与双肺通气相比，单肺通气期间动脉血氧分压的降低与先前在单肺通气期间氧合的研究一致。在本研究中，前30分钟的单肺通气中动脉血氧分压的下降趋势也与以前的研究一致。正压通气时肺不张的增加和HPV的延迟效应是造成这种现象的原因。在单肺通气期间预防和治疗低氧血症的措施主要集中在气道并发症和通气策略上。最近，调节肺灌注以改善V/Q失调一直是一个值得