主动脉夹层是指由于多种自身或外界因素使主动脉内膜发生急性损伤,高速血流由撕裂口进入主动脉内膜与中膜之间,从而形成一个假腔,随着血液的不断流入,假腔会沿着主动脉纵轴快速延伸,严重者可进展到腹主动脉及髂总动脉,随着血液的灌入假腔内压力逐渐增加,最终会导致主动脉壁破裂[1-3]。主动脉夹层是一种严重危及人类生命的心血管急症,其发病急剧,具有高发病率及病死率,若未及时救治,急性主动脉夹层发生后48h内,病死率高达50%~68%,3个月内病死率可达90%[4]。主动脉夹层的临床表现主要有突发前胸或胸背部持续性、撕裂样剧痛,双上肢或双下肢血压相差较大,神经系统缺血症状,四肢缺血症状,大多患者症状不明显。国外研究表明,人群中主动脉夹层发病率为2.6/10万~3.6/10万[5],尽管广大医务工作者对该病的诊治付出了巨大努力,但随着各种危险因素的不断增加,该病的发病率呈逐年增高趋势。随着研究的不断深入,主动脉夹层的发病机制正在一步一步明确。现就主动脉夹层的发病机制进行综述。
1遗传因素
马凡综合征(Marfan综合征)、Ehlers-Danlos综合征、Loeys-Dietz综合征及主动脉瓣二叶式畸形等遗传性结缔组织病可以影响主动脉的发育,从而易发生主动脉夹层。
1.1Marfan综合征Marfan综合征是一种少见的常染色体显性遗传病,是一种结缔组织疾病,其病变的微纤维主要累及骨骼、眼和心血管3个组织器官系统[6]。该病的发生是由编码原纤维蛋I的基因突变所致,75%的Marfan综合征患者可发生主动脉夹层[7]。该病临床表现多样且差异较大,主要表现为骨骼及心血管系统病变。骨骼系统主要表现为四肢细长、肌张力减低、活动度增加、胸骨畸形等。心血管系统主要表现为主动脉扩张、主动脉夹层及主动脉瓣、二尖瓣病变、动脉导管未闭等[8]。主动脉根部扩张及二尖瓣病变可导致主动脉中层坏死、弹力纤维消失,使主动脉夹层及破裂风险增加[9]。该病的诊断主要根据患者骨骼、心血管系统的临床表现、影像学检查及家族病史。
1.2Ehlers-Danlos综合征研究表明,该病是一种少见的常染色体显性遗传病,是一种结缔组织疾病,根据Villefranche分型将其分为6个类型,其中血管型是由编码Ⅲ型胶原的基因突变造成的[10-11],主动脉中膜的弹力层和外膜胶原层主要由Ⅲ型胶原组成,编码Ⅲ型胶原基因突变会使主动脉壁变脆弱,从而极易发生主动脉夹层[12]。
1.3Loeys-Dietz综合征Loeys-Dietz综合征是一种以血管和骨骼病变为特点的常染色体显性遗传病[13],是由转化生长因子β受体(transforminggrowthfactorβreceptor,TGF-βR)1或TGF-βR2突变造成的,TGF-βR1及TGF-βR2的突变导致了TGF-β信号转导增强,TGF-β的过度活跃导致细胞外基质中弹力蛋白生成增多,此蛋白能够协助血管发育及参与细胞外基质、复杂格状蛋白的构成,以及在细胞间隙形成其他分子的构成。TGF-βR1或TGF-βR2的突变会造成血管扩张或主动脉剥离,从而发生主动脉夹层[14]。
1.4主动脉瓣二叶式畸形正常的主动脉瓣解剖学上由右冠状动脉瓣、左冠状动脉瓣及无冠状动脉瓣组成。主动脉瓣二叶式畸形是常染色体显性遗传性疾病,其中左右冠状动脉瓣的融合占该病的70%。研究发现,约80%的主动脉瓣二叶式畸形患者患有升主动脉扩张,使主动脉夹层的风险增加9倍[15]。研究表明,主动脉瓣二叶式畸形与NOTCH1及GATA的突变有内在关联[16],染色体异常会造成主动脉壁平滑肌细胞形态受损,导致弹力纤维和胶原纤维缺乏及断裂,使主动脉弹性减弱进而发生主动脉夹层[17]。
2炎症机制
2.1炎性细胞与炎性因子主动脉夹层发生时,浸润主动脉壁的主要是巨噬细胞和T淋巴细胞,其中巨噬细胞可以通过释放基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)使弹性纤维发生降解,进一步导致血管壁的弹性下降,最终使主动脉中层组织发生变性,失去弹性,较易形成主动脉夹层。活化后T淋巴细胞能够通过Fas-Fasl途径使平滑肌细胞发生凋亡,使细胞结构破坏、基质平衡受损,导致动脉管壁变薄,进而发生主动脉夹层[18-19]。
调节性T细胞可以通过减少免疫细胞活化,增强白细胞介素10的抗炎反应,使抗炎反应和免疫反应维持平衡,从而减轻血管炎症反应,降低主动脉血管的扩张及破裂。辅助性T细胞17的缺乏可以使主动脉夹层的前期病变进展变缓,减缓主动脉瘤的形成[20-21]。细胞*性T细胞通过杀伤靶细胞发挥作用,CD+8细胞可促进细胞因子分泌和直接细胞*性作用,使血管重构和破裂,参与主动脉夹层的发生。
白细胞介素6可诱导单核细胞向巨噬细胞分化,还可以通过一系列通路介导辅助性T细胞17淋巴细胞的形成,通过白细胞介素6表达下调使辅助性T细胞17减少,从而延缓主动脉夹层的发生。白细胞介素17A可以促进单核细胞趋化、黏附和迁移,从而介导炎症反应[21]。
γ干扰素可以诱导T淋巴细胞产生MMP-9,MMP-9可以降解弹力蛋白,使弹力纤维和胶原纤维发生崩解,导致主动脉壁正常结构发生破坏,血管壁对血压波动的抵抗力下降,从而使主动脉扩张及破裂[22]。
2.2MMPsMMPs是由血管内皮细胞、平滑肌细胞等分泌的一类依赖锌离子和钙离子发挥生物作用的内肽酶家族,该物质能够降解细胞外基质和基底膜中的多种成分,可以破坏动脉管壁的结缔组织。其中MMP-2和MMP-9与主动脉夹层的发生、发展最为密切。有研究发现[23],发生主动脉夹层时,主动脉壁平滑肌细胞胞质中MMP-9表达增强。MMP-9具有很强的降解弹力蛋白的能力,可以导致动脉中层的弹力纤维和胶原纤维大量崩解,使中层结构破坏,影响细胞与基质间的相互作用,诱导主动脉壁平滑肌细胞凋亡及促进动脉粥样硬化形成。Petersen等[24]研究发现,MMP-2活力增加可使动脉发生扩张,MMP-9活力增加可使主动脉瘤发生破裂。朱少华等[25]研究表明,炎性细胞浸润程度越重,MMP-9的活性越强,主动脉壁的损伤越严重。
2.3骨桥蛋白骨桥蛋白是一种最早在成骨细胞中发现的可以调节骨矿化的分泌型糖基化的基质蛋白,具有多种功能。骨桥蛋白能够与靶细胞表面的整合素或CIM4结合,启动细胞内信号转导,从而介导细胞的黏附、聚集和迁移,发挥抗炎和促炎的双重作用[26]。有研究发现,胸主动脉夹层患者动脉壁组织中的骨桥蛋白表达显著升高,提示主动脉夹层的发生发展可能与该物质有关[27]。范阜东和徐贞俊[28]研究发现,StanfordA型主动脉夹层患者血浆骨桥蛋白水平比健康组升高约10倍,骨桥蛋白的表达升高可能是患者主动脉夹层发生后的代偿性反应,主动脉夹层患者体内炎性因子水平升高,导致骨桥蛋白表达水平升高,在机体内发挥血管重构的调控作用。然而骨桥蛋白与主动脉夹层发病机制目前尚不十分明确,仍需要大量的深入研究。
2.4单核细胞趋化蛋白1单核细胞趋化蛋白是一类小细胞趋化因子,当机体发生炎症时,体内心肌细胞、单核细胞、巨噬细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞、B细胞、平滑肌细胞、肾脏等都可产生。被诱导后与靶细胞膜上的趋化因子受体2受体结合,激活相关基因的转录,选择性调控白细胞亚群的募集和运输,广泛参与炎症反应。研究发现,主动脉夹层患者血浆单核细胞趋化蛋白1水平显著升高[18,29],提示其可能通过炎症机制参与夹层的发生。
3血管紧张素Ⅱ
血管紧张素Ⅱ在主动脉夹层发病机制中的作用主要是通过对血压和血管膜的影响实现的。血管紧张素对血压的影响:血管紧张素Ⅱ可以引起血压升高,长期高血压可导致主动脉内膜增生,并发生纤维化,两者相互影响、相互作用。内膜的改变会加速细胞外基质的降解和凋亡,进而导致主动脉内膜损伤、中膜撕裂,发生夹层[30-31]。血管紧张素Ⅱ对血管膜有以下影响。①主动脉内膜分为内皮和内皮下层,血管紧张素Ⅱ可以通过诱导内皮细胞衰老使内皮功能失调,使血管内皮变脆弱,主动脉内皮失去弹性容易形成破口,导致主动脉夹层的发生。②主动脉中膜由血管平滑肌细胞和弹力纤维形成,研究表明,血管紧张素Ⅱ可通过激活平滑肌细胞表面的受体,加强TGFβ信号转导,激活蛋白激酶信号,促使MMP-9大量分泌,MMP-9可使弹力纤维发生降解,形成主动脉夹层[32]。血管紧张素Ⅱ可以诱导血管外膜成纤维细胞表达分泌白细胞介素6等炎性介质,这些炎性介质可能通过介导血管的炎症反应,从而导致夹层的形成[33]。
4高血压
主动脉夹层的发生与血压密切相关,我国80%以上的主动脉夹层患者有高血压病史[34]。高血压引起主动脉夹层的机制尚未十分清楚,目前的研究主要有以下几个方面。①血流动力学变化:血压增高时血流对血管壁产生的横向切应力会增加,长期作用会使主动脉内膜中层结构破坏,血压异常升高可导致主动脉壁内不同纤维成分的形态和比例发生变化,致使主动脉壁僵硬度增加,易诱发血管内膜撕裂而导致主动脉夹层的发生。纵向切应力的增加容易使主动脉分层,使内膜结构发生破坏,从而导致该病的发生[19]。②组织学变化:高血压时血液中的血管紧张素水平升高,引起血管内膜病变,血管平滑肌细胞可以发生自身重建,从而适应血压的变化,主要表现为平滑肌细胞的增生/增殖。③分子学变化:主动脉中层黏液变性、心脏搏动引起主动脉的移动、左心室射血对主动脉的应力作用等外界因素可以通过改变主动脉细胞外基质的结构和功能使内膜撕裂,从而发生主动脉夹层[35]。
5外伤
随着我国经济水平的发展,汽车等交通工具成为人类生活中的重要组成,但这也提高了交通事故的发生率,多数的交通事故死因为外伤所致,但交通事故也可导致主动脉夹层的发生。其机制主要是由于惯性作用位于固定和相对不固定变异处的主动脉在钝力作用下发生扭曲,使主动脉发生相对位移,引起主动脉中层断裂,破坏了主动脉内膜和中膜的正常结构形成破裂口,高压血液通过撕裂口进入主动脉内膜与中膜,从而形成主动脉夹层[36]。
6缺氧和氧化应激
氧化应激是指机体在遭受有害刺激时,打破了体内的氧化与抗氧化系统平衡,使体内高活性分子,如活性氧类等增多,超出了机体的清除能力,从而发生组织损伤[37]。氧化应激蛋白酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1是还原型辅酶Ⅱ氧化酶成员之一,主要存在血管等结缔组织中,通过调节基因转录等信号通路,参与细胞生长、凋亡、衰老等过程,与心血管疾病的发生、发展关系密切,在血管重塑等方面具有重要作用[38-39]。主动脉中膜主要由平滑肌细胞和细胞外基质组成,Fibulin-5是弹性纤维合成的关键调控蛋白,其在细胞外基质的合成和降解过程中发挥重要作用,广泛分布于血管等组织,在血管的重塑及形成过程中起重要作用。研究发现,主动脉夹层患者动脉壁内Fibulin-5水平显著升高[40],在氧化应激过程中,活性氧类能够抑制Fibulin-5与弹性蛋白结合,致使弹力纤维排列紊乱、结构疏松,氧化应激蛋白NOX1可能通过活性氧类作用于Fibulin-5,从而影响主动脉中膜的结构,导致主动脉夹层的发生[41]。
缺氧和氧化应激也参与主动脉基层的形成,研究表明,当发生主动脉夹层时,氧化应激标志物丙二醛水平增加,抗氧化应激的酶-细胞外超氧化物歧化酶水平降低,表明主动脉夹层患者存在氧化应激损伤[42]。研究还发现,主动脉夹层时缺氧也可以通过缺氧诱导因子1a/E26转录因子1途径促进MMP-2和MMP-9的表达上调,从而参与主动脉夹层的形成[43]。
7睡眠呼吸暂停低通气综合征
睡眠呼吸暂停低通气综合征是指患者在睡眠过程中反复出现呼吸暂停和低通气,每夜7h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上,或呼吸暂停低通气指数≥5次/h,呼吸暂停事件以阻塞性为主,伴打鼾、睡眠呼吸暂停、白天嗜睡等症状。该病是高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常等多种心血管疾病的独立危险因素。有研究发现,主动脉夹层患者夜间睡眠3%氧减饱和度指数明显升高,导致患者出现间歇性低氧,而间歇性低氧是该病的独立危险因素[44]。然而睡眠呼吸暂停低通气综合征可导致患者夜间出现二氧化碳潴留和氧分压下降,从而出现间歇性低氧,进一步导致活性氧类的高表达,使血管内皮发生炎症反应[45-46]。
研究发现,他汀类药物除可以降低血脂外,还具有消炎、改善血管内皮功能等效应[47]。近年来随着人们生活水平的提高,动脉粥样硬化的发生率不断增加,他汀类药物的临床应用较频繁。阿托伐他汀可以降低内皮基膜中的MMP-9水平,对血管产生保护作用[48]。高飞等[49]研究表明,阿托伐他汀可通过抗炎、改善血管内皮功能、降低MMP-9水平而发挥神经元细胞保护作用。新近研究结果显示,主动脉瘤的扩张速度在服用他汀类药物的患者中显著降低[50]。
8小结
在我国主动脉夹层的发病率逐年增高,其症状多样,临床工作中极易误诊、误治,从而危及患者生命,其发病机制目前尚不十分明确,积极寻找其可能发病机制,为该病的诊断和治疗提供依据是目前亟待解决的问题。目前的研究热点是主动脉夹层的介入治疗,只有从源头上防止该病的发生,才能造福患者。致病因素的阐明和发病机制的探索,为主动脉夹层提供快速、可靠的诊断依据,从而使该病的治疗和预防得到新的突破。
参考文献：略
文章出处：郭义山,丛超,杨宁,王东.主动脉夹层发病机制的研究进展[J].医学综述,,23(12):-.
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