美ES指南
内分泌疾病患者的血脂管理
生长激素分泌障碍的血脂管理
编译：吴楠景/陈康
CK经典文献翻译组
吴楠景译者简介
医院内分泌科
本科及研究生就读于山西医科大学儿科专业
毕业后于医院工作（.7-至今）
成人生长激素缺乏症
成人生长激素缺乏症可能是儿童时期GHD、结构性脑缺陷、创伤性脑损伤或者不明原因病变导致的一种的特发性综合征。垂体功能减退患者中生长激素缺乏症最为常见。垂体功能减退导致一种或多种激素完全或者部分分泌缺乏可能是源于特定基因突变或者鞍区肿瘤，如垂体肿瘤或者颅咽管瘤、浸润性/炎症性病变、放射线、颅脑外伤。成人发病的垂体功能减退症个体差异很大，需要终生替代治疗。
8.1对于GHD成人患者，推荐在诊断时获取血脂谱来评估血脂异常。(1⊕⊕⊕O)
证据和讨论
GHD对血脂有不利影响(–)。成人GHD往往伴有总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，而对甘油三脂和高密度脂蛋白胆固醇影响是可变的(,–)。已观察到小而致密的低密度脂蛋白微粒增加(,)，一项研究表明()，生长激素替代治疗后，餐后脂蛋白残余减少，apoB,apoA-1,orLp(a)水平改变不一致(,,)。
生长激素增加了肝脏LDL受体而减少了PCSK9的表达(–)。研究表明，GH治疗成人GHD通过增加LDL、apoB-(-)和VLDL的清除率来降低血浆LDL-c水平。GHD导致机体组分改变，瘦体质量降低，内脏脂肪增加，一种表型与胰岛素抵抗增加和血脂代谢紊乱相关。胰岛素抵抗被认为是一种低度炎症状态，在GHD中可以观察到CRP水平和白细胞介素-6水平的升高。
8.2对于伴有垂体功能低下的成人GHD患者，建议评估和治疗脂质和其他心血管危险因素。(2⊕OOO)
技术意见：
LDL-C是主要治疗靶向目标
LDL-C超过70mg/dL(1.8mmol/L)考虑治疗
证据和讨论
与年龄和性别匹配的对照组相比，垂体功能减退症增加过早死亡的风险(–)。成人生长激素缺乏症的死亡率无性别差异，但是女性发生率更高(,,)。年龄亦是危险因素，年轻人的死亡率高于老年人。研究显示成人GHD患者心血管疾病的发病率与死亡率的风险增加。缺乏生长激素及其他垂体激素的垂体功能减退症患儿平均寿命缩短，且与健康个体相比，心血管疾病的死亡率成倍增加(,)。观察性研究发现，应用常规激素替代治疗的垂体功能减退症患者心肌梗塞和心血管疾病的死亡风险增加(,)。GHD患儿冠状动脉硬化和冠状动脉内膜中层厚度增加(,)。GHD可能对心肌和内皮细胞有直接的副作用，并间接通过增加心血管危险因素，高凝状态，运动耐力下降，和/或降低肺活量产生影响()。尽管GHD被认为是垂体功能减退症患儿心血管疾病死亡率过高的原因之一，但其具体机制尚不清楚。
技术意见建议如果LDL-C超过70mg/dL可以考虑降脂治疗。尚无随机对照试验显示GHD和相关的垂体功能减退症患者动脉粥样硬化性心血管疾病的发生率减低。然而，如前所述，大量随机对照试验研究表明，他汀类药物使心血管疾病获益是基于LDL-C的绝对减少值和患者的基线风险。在心血管疾病高危人群中证实他汀类药物联合依泽替米贝或者PCSK9抗体可使LDL-C降低至55mg/dL和40mg/dL。
8.3对于成人GHD患者，推荐不要单独使用GH替代治疗来降低LDL-C以减低心血管疾病风险。(1⊕⊕⊕O)证据和讨论
长期生长激素替代治疗可以改善GHD患者的血脂，总胆固醇和LDL-C减低、HDL-C无改变或者升高、TG水平无改变(,–)。LDL-C的降低比他汀类治疗要小得多，LDL颗粒大小可能保持不变()。生长激素治疗增加了apoA和Lp(a)的水平(–)。
在观察性研究中，生长激素替代与改善冠状动脉内膜中层厚度相关(,)。没有证据表明激素替代疗法可以降低男性和女性的死亡率()。一项针对长期激素替代治疗的GHD患者的研究发现，男性和女性发生非致死性中风的风险都有所降低()。小型非随机研究发现，使用激素替代治疗的患者心血管事件减少(,),但缺乏强有力证据。
一项观察性研究表明，垂体功能减退症患者中在他汀类药物治疗的基础上联合应用生长激素可以与降低LDL-C()。生长激素治疗中Lp(a)水平的升高是否会增加心血管疾病的风险尚不清楚。
总之，生长激素替代治疗可以使LDL-C水平轻度减低，与他汀类药物相比，其下降幅度要小得多。尚无足够的证据表明生长激素替代治疗对动脉粥样硬化性心脏病有益。因此，我们不建议仅仅为了降低GHD患者LDL-C或动脉粥样硬化性心脏病风险而单独应用生长激素替代治疗。评估动脉粥样硬化性心脏病的风险和治疗应基于动脉粥样硬化性心脏病的危险因素。
生长激素过量（肢端肥大症）
8.4对于成人肢端肥大症患者，建议在治疗前后常规检测脂质谱。(2⊕OOO)证据和讨论
肢端肥大症以慢性GH分泌增加为特征，通常是由垂体生长激素腺瘤引起的。暴露于过量的生长激素使患者的发病率和死亡率增加2-3倍()表现为肥厚性心肌病，心脏舒张和收缩功能障碍，高血压，心律失常，心脏瓣膜病，和/或加速型动脉粥样硬化。代谢性并发症，如2型糖尿病和相关的血脂异常亦可发生。肢端肥大症患者发生动脉粥样硬化性心脏病的风险是否增加还需要进一步的研究。
生长激素通过诱导甘油三酯水解为游离脂肪酸和甘油发挥降脂作用。生长激素抑制肝脂肪酶和蛋白酶活性，而过量的生长激素中脂质异常可能与这些酶活性减低有关(,)。生长同时调控组织对胰岛素的反应，肢端肥大症患者可能出现胰岛素抵抗和葡萄糖耐量受损。上述改变可导致肢端肥大症患者出现高甘油三酯血症。在活动的肢端肥大症患者中观察到胆固醇酯转移蛋白活性增加(),而另一个小队列显示胆固醇酯转移蛋白和卵磷脂-胆固醇酰基转移酶活性下降()。肢端肥大症患者最常见的血脂异常是轻到中度的高甘油三酯血症(,)。生长激素分泌过量对血浆胆固醇水平的影响是可变的。尽管LDL水平较低，但小而密的LDL颗粒也会增加(,)。HDL-C水平可能不变或者减低。一项研究显示，与对照组相比，载脂蛋白E(apoE)或apoA-1水平升高(),而另一项研究则没有发现apoA-1或apoB水平的差异()。
一些研究已经证实了肢端肥大症患者手术和药物治疗后血脂的变化。术后甘油三酯恢复正常，总胆固醇和LDL-C保持不变(–)。奥曲肽治疗使肢端肥大症患者的甘油三酯和LDL-C水平下降，HDL-C水平升高(,),但在手术后给药对血脂没有影响()。即使是不完全的生化改善(表现为口服糖耐量试验后GH抑制不足或胰岛素样生长因子1水平未达到正常水平)也足以改善总胆固醇、LDL-C、TG和Lp(a)水平()。GH受体拮抗剂与培维索孟治疗增加健康男性的TG水平()，并增加肢端肥大症患者的总胆固醇和LDL-C水平。
Lp(a)水平升高与冠状动脉粥样硬化心脏病风险增加相关。与未患肢端肥大症的对照组相比，肢端肥大症患者的Lp(a)水平可能更高，并且在手术或生长抑素类似物治疗后可能会降低(–,,)。一项针对肢端肥大症患者的研究发现，Lp(A)平均值从术前39.5mg/dL显著降低至术后28mg/dL()。然而，在术后持续性肢端肥大症患者组，平均Lp(a)(术前52mg/dL)术后没有显著变化。
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