原文：MillerDT,KorfBR等.HealthSupervisionforChildrenWithNeurofibromatosisType1.Pediatrics.;(5).
主译：姚如恩、郁俐
校对：王剑、胥雨菲
主审：沈亦平、王秀敏
1型神经纤维瘤（Neurofibromatosistype1,NF1）是一种多系统疾病，主要涉及皮肤及周围神经系统。其人群患病率约为1/3,。患儿通常在早期因皮肤色素异常及斑块被发现。尽管NF1存在显著的临床异质性，但大多数患儿的生长发育不会受到影响。NF1的一些临床特征在出生时即可出现，但大多数表现随年龄的增长而出现，这就需要定期监测以满足患儿的健康和发育需求，从而降低严重并发症的风险。在本报告中，我们回顾了NF1临床诊断标准、遗传模式、主要临床表现，以及监测和干预的指南，以期最大限度地提高患儿的健康和生活质量。引言1型神经纤维瘤（Neurofibromatosistype1,NF1）是最常见的遗传性疾病之一，约3人中即有1名患者。NF1是一种多系统疾病，其中某些症状可能在出生时即存在，但大多数症状的出现时间与年龄相关。自“神经纤维瘤患儿的健康管理”一文发表以来，关于NF1的健康管理和治疗理论在不断发展并需要进一步更新。在本报告中，我们主要探讨NF1的诊断和管理。NF1不同于2型神经纤维瘤，2型神经纤维瘤（NF2）通常在儿童期和青少年期出现皮肤和前庭神经鞘瘤，发病率为1/33,，患病率不到1/50,。NF1具有广泛的临床表型谱，大多数儿科医生需要随访NF1患儿。本文旨在为临床医生提供指南，帮助理解NF1病理生理学、NF1患儿健康管理以及医疗机构在照顾NF1患儿中的作用。诊断和鉴别诊断在美国国立卫生研究院（NIH）关于NF1的共识发展会议上，划定了7个标准，满足其中2个或以上即可以明确NF1的诊断（见表1）。非家族性NF1病例的诊断比较困难，因为某些临床表现的发生与年龄有关。NF1临床表现的异质性也使得NF1患儿的预后难以评估。对于NF1患儿的初步诊断通常是基于牛奶咖啡斑（café-au-laitmacules,CALMs）（图1）。与其他伴CALMs或色素性改变疾病的鉴别诊断见表2。NF1患儿的CALMs通常具有统一且规则的边界（“加利福尼亚海岸”），也可以看到非典型的CALMs，呈不规则的形状（“缅因州海岸”）或与周围皮肤相比具有深色素改变。但是，若患者皮肤不存在典型的CALMs，则应考虑其他的疾病诊断，转诊于NF1或相关疾病的诊断专家（通常是医学遗传学专家，皮肤科医生或神经科医生），可能有助于进一步诊断。有些患者肤色白皙，伴至多6个轻度色素沉着和不规则边缘的CALMs，可能是患有与潜在疾病无关的色素发育异常。图1:背部多处牛奶咖啡斑以及右肩胛骨下方和下背部右侧皮肤神经纤维瘤。
患者具有典型的多个CALMs，不伴其他NF1表现，呈常染色体显性遗传，这些患者遗传连锁定位于NF1基因座并携带NF1基因致病性变异。与CALMs相关的其他少见疾病如下述。与NF1最相似的疾病是由SPRED1基因致病性变异所致的Legius综合征。SPRED1基因编码在Ras信号转导通路内起作用的蛋白质。Legius综合征患者表现为多发CALMs、易磨损部位的雀斑、学习障碍和相对巨头畸形，与轻度NF1患者难以鉴别。NF1的其他表现，如神经纤维瘤或其他肿瘤、眼和骨骼异常等，可与Legius综合征作鉴别。成人患者（特别是在一个大家系中）有多个CALMs但不伴神经纤维瘤的表现时，需要鉴别诊断Legius综合征与NF1，在这些病例中应考虑行SPRED1与NF1基因检测。遗传学NF1以常染色体显性遗传方式遗传，大约一半的患者为散发病例，由NF1基因的新发突变导致，称为序列致病变异（PSV）。NF1基因的表达在同一家族成员中变化极大，NF1有完全的外显率（即存在NF1基因致病性变异的每个人都将显示NF1的一些病症）。NF1患者（无论是家族遗传突变还是新发突变导致）每次怀孕时有50％的可能怀上NF1患儿。相比之下，存在新发PSV突变的患者，其未得病的父母与患儿的兄弟姐妹相比复发的风险较低。NF1基因编码神经纤维瘤蛋白，其功能是调节控制细胞增殖的Ras信号通路。与NF1相关的肿瘤细胞，例如神经纤维瘤中的Schwann细胞，具有两个NF1等位基因的PSV突变：种系PSV突变和等位基因体细胞获得的PSV突变。因此，NF1起肿瘤抑制基因的作用。基因检测在诊断中的作用
对NF1的分子诊断是基于分析NF1基因中的致病变异，可以对任何DNA来源的样本进行检测，通常是血液样本。已经在不同的患者中发现了数千种不同的PSV突变，大多数突变导致基因产物功能丧失，类似抑癌基因的作用。到目前为止，只建立了4种基因型-表型相关性：
1.缺失整个NF1基因和超过10个临近基因，包括1.4-1.5Mb的DNA片段，这些突变会导致严重的表型，包括：智力缺陷，神经纤维瘤，恶性外周神经鞘瘤（MPNSTs）的风险增加和心血管畸形。2.NF1基因22号外显子的特异性三碱基缺失突变（c.-delAAT）导致轻微的NF1表型，其特征为牛奶咖啡斑和皮肤雀斑，没有神经纤维瘤。3.NF1基因密码子位置（编码精氨酸）的氨基酸替代突变与色素相关病症有关，与神经纤维瘤无关，这些患者也可能具有类似Noonan综合征的表型，包括肺动脉狭窄和身材矮小。4.一些错义或剪接变异与“脊髓NF1”相关，通常很少有色素相关病症发现，很少或没有真皮神经纤维瘤，认知能力正常，但大量患者存在内脏肿瘤包括脊神经根和深部外周神经肿瘤。NF1基因检测可以用于疾病诊断、协助遗传咨询和计划生育。如果孩子符合NF1的诊断标准，通常不需要进行分子诊断确认。对于仅出现牛奶咖啡斑的幼儿，NF1基因检测可以在出现第二个特征（例如皮肤皱纹）之前确认诊断。有些家庭希望尽快建立明确的诊断，而不是等待第二个病症出现，通常可以进行基因检测。基因检测的灵敏度为95％，是高度可靠的，但阴性结果并不能完全排除患病的可能。在极少数情况下，牛奶咖啡斑可能与上述2种特异的NF1基因PSV突变中的一种相关，在这种情况下不太可能发生神经纤维瘤。与SPRED1基因相关的Legius综合征也可以表现为多处牛奶咖啡斑，有时具有皮肤皱纹雀斑的表型，但不存在NF1的其他特征。一些实验室首先对具有多处牛奶咖啡斑的儿童进行NF1检测，如果NF1检测为阴性，则检测SPRED1基因。也可以仅检测SPRED1，如果SPRED1检测为阴性则最有可能为NF1，但许多进行基因检测的父母更希望得到明确的诊断。NF1的基因检测对出现非典型特征的儿童有帮助，如孤立的丛状神经纤维瘤，视神经胶质瘤或胫骨发育不良。针对这些患儿的血液基因检测通常是阴性的，因为遗传突变可能仅发生在出现病症的组织中。在这种情况下，针对病变组织进行检测结果可能为阳性，提示可能存在体细胞嵌合。患有“部分性NF1”（存在牛奶咖啡斑和/或皮肤雀斑或神经纤维瘤的特异性分布）的儿童，针对出现病症的组织进行活检和对牛奶咖啡斑来源的黑色素细胞或神经纤维瘤来源的Schwann细胞进行分子检测可以诊断体细胞嵌合突变。该方法通常不适用于指导临床管理，因此很少使用，但对存在性腺NF1突变嵌合体的成年人的疾病诊断有所帮助，并且诊断获得的特定PSV可用于未来的产前诊断。明确导致NF1的PSV突变可以用来检测其他家庭成员和进行产前诊断。在青春期患儿中NF1的外显率为％，在存在等位基因遗传突变的亲属中，体格检查通常足以明确诊断。NF1患者的后代有50％的患病风险，可以提供产前诊断或胚胎植入前遗传诊断。产前检查需要了解患儿的特定PSV。未患病父母存在一个新发突变的患儿时，存在另一个患病孩子的可能性很小，除非在随后的怀孕中出现种系嵌合体或新发的PSV。据报道，出现新发突变的患儿其发生频率低于种系嵌合体。如果已知明确患有疾病的儿童的PSV，则可以进行产前检查。通常临床未患病父母的复发风险为1％或更低。关于基因检测的总结和建议
关于基因检测，归纳如下：
?可以在临床诊断之前确认疑似NF1的患儿;
?可以用于区分NF1与Legius综合征;
?对于出现非典型特征的儿童可以帮助诊断;
?通常不能预测未来的并发症;
?可能无法检测到所有NF1病例;阴性遗传检测结果排除NF1的诊断灵敏度为95％（并非％）。
皮肤皮肤色素沉着是儿童NF1最常见和最熟悉的特征，牛奶咖啡斑的形态对NF1的诊断十分重要。腋窝和腹股沟雀斑（图2）（称为Crowe征），为小的（1-2mm）色素斑，出现在皮褶区域（例如，腋窝，腹股沟区域和颈部），通常从3-5岁左右开始出现。在某些情况下，整个身体可能会出现类似的弥漫性雀斑。皮肤皱纹雀斑是NF1的诊断标准之一。其他皮肤表现包括幼年*色肉芽肿和贫血痣。幼年*色肉芽肿是一种小的，蜡状质感的，*色的结节，在一小部分NF1幼儿的皮肤上出现，通常自发溶解。有报道，*色肉芽肿可能与NF1患儿的白血病有关。但研究表明，幼年*色肉芽肿不是白血病的危险因素，无法用于监测白血病。贫血痣是一种平坦的皮肤斑，比周围的皮肤更苍白，摩擦时不会变红。多达一半的NF1患者可能会出现贫血痣。瘙痒是NF1患者的常见症状，局部乳液和抗组胺药很少有效。在年龄较大的儿童中，加巴喷丁（gabapentin）可能会有所帮助。图2:腋下雀斑
非恶性皮肤和皮下神经纤维瘤
各种类型的神经纤维瘤是NF1的常见症状。皮肤神经纤维瘤通常在青少年时期出现，随着年龄的增长而增加（图3）。有时可能会在年幼的孩子身上看到，通过侧向照明，可以看到轻微的皮肤隆起。神经纤维瘤几乎存在于所有患有NF1的成人中（数量变化很大），通常首先出现在躯干上，然后延伸到四肢，颈部和面部。有些人可能有相对较少的小皮肤神经纤维瘤，而其他人可能存在数百甚至数千。它们通常是轻微的，略带紫色的，可能出现在皮下。皮肤神经纤维瘤是良性肿瘤;然而，由于纤维瘤的数目巨大和可视化，这些肿瘤严重影响患者的生活质量。如果纤维瘤在衣服上摩擦或引起不适，建议由整形外科医生或皮肤科医生去除神经纤维瘤。激光手术和电极治疗也可用于去除神经纤维瘤的手术，但目前并无长期随访结果供参考。图3：来自同一患者的9毫米固定皮肤神经纤维瘤和12毫米球状皮肤神经纤维瘤。球状皮肤神经纤维瘤进一步从周围皮肤表面突起，但两者都是良性病变。
关于皮肤和皮肤神经纤维瘤的总结和建议
关于皮肤和皮肤神经纤维瘤，归纳如下：
?皮肤表现是NF1的常见症状;
?瘙痒症在NF1患者中很常见;
?牛奶咖啡斑的数量不能预测NF1的严重程度;
?皮肤神经纤维瘤（皮肤丛状神经纤维瘤除外）不存在恶变的风险，但可能对生活质量产生重大影响;
?在患有NF1的儿童中，无法预测未来的神经纤维瘤进展。
丛状神经纤维瘤
丛状神经纤维瘤是由1个或多个神经干或分支产生的一种特殊类型的神经纤维瘤（图4）。与皮肤神经纤维瘤不同，丛状神经纤维瘤通常在儿童早期出现，被认为是先天性病变。在成人中，大约50％的NF1患者通过全身MRI可以发现丛状神经纤维瘤，不到20％的患者需要在儿童时期干预。丛状神经纤维瘤可能具有覆盖性的皮肤表现（例如增厚的橘皮、紫棕色着色），或相关的毛发斑块或色素沉着过度的区域，并且在触诊时可能倾向于具有不均匀的质地或结节性。丛状神经纤维瘤可发生在身体的任何区域，包括头部和颈部，眼眶，四肢，胸腔，椎旁神经根，腹部和骨盆。这些肿瘤可能是无症状的，或通过压迫相邻结构而引起疼痛和恶化。丛状神经纤维瘤通常难以完全去除，因为它们交叉进入正常组织和周围神经。丛状神经纤维瘤部位的持续性疼痛可能表明转变为恶性外周神经鞘瘤（参见与NF1相关的恶性肿瘤）。结节性神经纤维瘤是丛状神经纤维瘤的亚型，在MRI上具有相对单一的表现，并且更可能在组织活检中具有非典型组织学特征；这些肿瘤可能是恶性外周神经鞘瘤的前体。图4：与左腋窝相邻的丛状神经纤维瘤
关于丛状神经纤维瘤的总结和建议
关于丛状神经纤维瘤，归纳如下：
?丛状神经纤维瘤被认为是先天性病变;
?大约50％的NF1患者存在丛状神经纤维瘤，不到20％的患者需要在儿童时期进行干预;
?良性肿瘤可能转变为恶性外周神经鞘瘤（通常伴有疼痛，快速生
长或神经功能障碍等症状）。
中枢神经系统的神经胶质瘤视神经胶质瘤
视神经胶质瘤（Opticpathwaygliomas，OPGs）（图5）是NF1患儿中最常见的中枢神经系统相关肿瘤，可在大约15％-20％的NF1患儿中检测到。有症状的视神经胶质瘤最常见于6岁以下的儿童，通常在眼科监测期间发现（在任何视力疾病出现之前）。大多数视神经胶质瘤被归类为毛细胞星形细胞瘤（WHO-1级）。绝大多数病变无痛，对视力无影响；然而，一小部分可导致视力丧失和其他病症，如性早熟。目前没有办法可以可靠预测肿瘤是否会导致视力或视觉功能下降。位于视交叉和后视神经束中的病变比在视前神经、视神经中的病变更需要治疗。位于下丘脑附近或涉及下丘脑的病变更可能导致性早熟。数据还显示，女性视神经胶质瘤患者更有可能进一步发展并需要治疗，但男性和女性患者应该进行相同的监测。图5：视神经胶质瘤影响右侧光学通路（大于左侧）
患有已知或疑似NF1的儿童，经熟悉NF1管理的眼科医生诊断NF1或疑似NF1时开始，应至少每年进行一次筛查和监测眼科检查，如果有疑虑，应更频繁地进行或重复检查。视神经胶质瘤最常发生在6岁之前，这时难以获得可靠的眼科评估以及儿童不太能够描述视觉的症状。由于这些原因，建议需要更频繁地进行筛查，例如在6岁之前每6个月进行检查，但目前并未建立检查标准。针对NF1是否使用筛查和监测神经成像也存在争议；视神经通路工作组反对使用MRI筛查，但其他组织认为在幼儿早期发现可以改善预后结果。由于胶质瘤可能与下丘脑相连，因此建议对所有患者进行常规青春期早期发育监测和线性生长加速监测。眼科检查应至少每年进行一次，对于无症状儿童，监测频率和是否使用诊断成像需由眼科医生和临床医生决定。NF1患者视神经胶质瘤的预后优于没有NF1的散发性视神经胶质瘤人群。当视觉功能降低，例如视力下降，视野收缩，色觉改变或传入瞳孔缺陷时，需考虑治疗。治疗后，三分之二的人视力稳定或改善。传统化疗（长春新碱和卡铂）通常优先使用，有新的靶向NF1特异性治疗方法或可用于治疗疾病进展或复发。除极少数情况外，放射治疗和手术通常不采用。关于视神经胶质瘤的总结和建议
关于视神经胶质瘤，总结以下内容：
?6岁以下儿童的发病率最高，幼儿不太可能出现症状;
?不到一半的视神经胶质瘤患者出现视力丧失或其他症状;
?线性生长率的变化表明存在影响下丘脑-垂体轴的视神经胶质瘤，需由内分泌专家治疗，并不是化疗的指征;
?改良化疗的治疗通常可有效阻止进一步的视力丧失和/或改善视力，因此早期治疗至关重要;
?由熟悉NF1的儿科或眼科医生进行监测（至少每年一次）;
?神经影像检查可用于基线研究，对于表3中列出的体征和症状必须进行神经影像检查。
特征MRI发现，轻度胶质瘤和脑干扩张
NF1患者最常出现在T2加权的脑MRI上发生高信号病变。主要位于基底神经节，脑干和小脑中，被称为“未识别的明亮物体”，“信号强度焦点区域[FASI]”，“神经纤维瘤神经纤维瘤[NF]斑点”或“海绵状变化”，这些病变的真实性质和重要性仍未确定，也被称为“T2高信号”。这些病变在2-10岁变得明显，在患者10-20岁期间逐渐消退。如果基于MRI的T2加权高信号显示对比度增强或质量效应，则应怀疑轻度胶质瘤。轻度胶质瘤可发生在NF1患者大脑的任何部位。脑干是出现T2加权高信号和轻度胶质瘤的常见区域，轻度胶质瘤通常伴随着脑干的扩张或增强。与OPG类似，对脑干胶质瘤很少进行组织活检，以避免医源性症状。脑干胶质瘤通常是良性的，少于三分之一的病例表现为进展性。具有NF1和已知脑干-扩张病变的儿童需要监测与头痛，脑积水或颅神经功能障碍相关临床症状的发展。与OPG相似，NF1相关的脑干胶质瘤与NF1无关的脑胶质瘤相比无进展，通常不需要临床干预或治疗，保守治疗是最佳选择。与NF1有关的恶性肿瘤NF1患儿最常见的肿瘤是恶性外周神经鞘瘤，神经胶质瘤，嗜铬细胞瘤和白血病。恶性肿瘤是NF1最令人担忧的并发症。恶性肿瘤，特别是恶性外周神经鞘瘤和心血管并发症是NF1预期寿命降低的主要原因，主要发生在成年人中，预期寿命减少8至15年。恶性外周神经鞘瘤通常由丛状或结节性神经纤维瘤恶性转化引起。对于患有NF1的个体，发生恶性外周神经鞘瘤的终身风险为8％至13％，MPNST通常在青年时或之后发生。治疗手段包括手术切除，放疗和化疗，5年生存率低于20％。临床医生应警惕患有丛状神经纤维瘤并伴有疼痛（特别是持续性疼痛或使患者惊觉的疼痛），纤维瘤快速生长或质地变化（例如，从柔软、柔韧到坚硬）的患者发生恶变的可能性。患者和家属需熟悉并报告这些症状，以便转诊给肿瘤科专家。有症状的患者应进行患病部位的MRI检查，并考虑使用放射学计算机断层扫描（PET-CT），在一些大型研究中，PET-CT已被证明有助于区分良性神经纤维瘤和恶性外周神经鞘瘤。将这些肿瘤分期并作为恶性软组织肉瘤进行治疗，优选在专门的肉瘤中心进行。针对恶性外周神经鞘瘤的靶向医学治疗正在探索中，有效性低于手术切除，仅用作手术的辅助治疗。其他小儿恶性肿瘤在NF1中发生频率较低，包括低级至高级星形细胞瘤，横纹肌肉瘤，嗜铬细胞瘤和幼年型髓单核细胞白血病。高级星形细胞瘤倾向于发生在老年人中，并且低级星形细胞瘤和/或后颅窝的神经胶质瘤是有症状的。嗜铬细胞瘤可导致儿茶酚胺浓度升高和随之而来的高血压，在NF1患儿中很少见。如果心率和/或血压急剧且显著增加，大多数专家建议筛查嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤通常在NF1患者中被偶然诊断，相较于嗜铬细胞瘤，其他肿瘤的成像频率较高。在患有NF1的年轻人中，乳腺癌发生的频率高于一般人群。关于NF1相关的恶性肿瘤的总结和建议
与NF1相关的恶性肿瘤，归纳如下：
?恶性外周神经鞘瘤最常由丛状神经纤维瘤发展而来;
?影像诊断可用于评估诊断丛状神经纤维瘤程度，临床建议若出现上节和/或表3中列出的体征和症状，建议采用影像诊断;氟脱氧葡萄糖PET-CT扫描可用于检测丛状神经纤维瘤的恶性转化;
?高血压可能是嗜铬细胞瘤的指征，但大多数高血压是偶然发现的;
?患有NF1的年轻人患乳腺癌的风险增加;
?NF1的患者可能发生其他类型的恶性肿瘤。
神经学表现患有NF1的个体更容易患头痛，偏头痛更为常见。根据症状的严重程度，提示需要进行脑MRI检查，如果头痛容易控制并且神经系统检查正常，则不需要进行MRI检查。脑MRI将提示新颅内肿块的体征或症状，如颅内压增高的症状，新的神经功能缺损伴有明显或可能的中枢神经系统起源，或新发作的癫痫（表3）。一旦排除了急性过程，NF1头痛可以如普通头痛一样进行管理。对于经常和/或难以用非处方药控制的头痛，可以转诊头痛专家治疗。一旦排除急性病变的可能，针对NF1患者需进行如常见偏头痛的生活方式的改变。与一般人群相比，患有NF1的个体更容易发生癫痫。癫痫的高风险部分归因于NF1个体脑结构和血管变化。癫痫发作可以发生在任何年龄，通常是局灶性的，并且需要