引言脑动静脉畸形(bAVMs)是一种容易破裂的异常血管，尤其是在年轻的成年人中会导致危及生命的颅内出血(ICH)和长期残疾。约45%的脑动静脉畸形(bAVMs)病人会出现出血。然而，高达88%的脑动静脉畸形(bAVMs)患者没有症状。目前，还没有具体和安全的药物治疗可用来预防脑动静脉畸形(bAVMs)出血。在纵向研究中，出血的危险因素并不一致，主要是因为样本规模小或病例的选择性偏倚。由于出血带来的风险从0.9%到34.3%差异很大，根据患者所携带的重叠危险因素的数量不同，危险因素的持续识别很重要。此外,未破裂脑动静脉畸形(bAVMs)的随机试验结果(ARUBA)显示相比接受任何干预治疗的患者，随机分入保守治疗组的未破裂的脑动静脉畸形(bAVMs)患者的卒中和死亡率较低。因此，有一个迫切需要确定的危险因素，以分层会从治疗中获益最多的患者。被切除的脑动静脉畸形(bAVMs)组织的分子特征提供了血管生成和炎性通路参与的证据，但是对致病途径和疾病进展的决定性因素的全面理解情况仍然模糊。最近的研究显示血管内皮生长因子(VEGF)升高或者血管壁的改变，例如周细胞（pericytes）的丢失，也可能会导致脑动静脉畸形(bAVMs)发生破裂。通过动-静脉分流的异常高血流量也被认为会促进动静脉畸形(bAVMs)的破裂。本综述将讨论VEGF（血管内皮生长因子）的作用、参与血管完整性的信号通路以及脑动静脉畸形(bAVMs)出血的血流动力学的改变。我们还会讨论目前的治疗选项，以及未来特定的药物治疗的潜在的发展方向(图1)。图1.脑动静脉畸形（brainAVM）出血的危险因素。脑动静脉畸形（AVMs）血管内皮生长因子(VEGF)水平升高，壁细胞覆盖率降低，血流动力学改变。所有这些都会增加脑动静脉畸形的出血（brainAVMhemohhrage）的风险。血流动力学的改变（alterntionofhemodynamics），包括高血流量(highflow)、壁剪切应力(wallshearstress)的增加、静脉压（venoushypertension,VH）的升高也可引起炎性反应（inflammation）、血脑屏障（BBB）渗漏(impairmentofBBBintegrity)、VEGF水平升高，进一步增加出血的风险。沙利度胺（thalidomide）和来那度胺（lenalidomide）治疗增加的内皮细胞（EC）血小板源生生长因子亚基B(PDGFB)的产生和周细胞的募集(pericyterecuritment)。血小板源生生长因子亚基B（Pdgfb）过表达(overexpression)可能是改善血脑屏障完整性的另一种治疗策略。贝伐单抗(bevacizumab)治疗和静脉注射表达VEGF受体1胞外结构域的AAVsFLT1载体（vectors）可阻断过多的VEGF(血管内皮生长因子），抑制脑动静脉畸形（bAVM）的形成和进展。2
通过损害血脑屏障(BBB)的完整性，血管内皮生长因子水平升高恶化脑动静脉畸形出血在哺乳动物中，血管内皮生长因子（VEGF）家族包括5个成员:VEGF‐A，胎盘生长因子(PGF)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D。本文讨论的VEGF是VEGF‐A。血管内皮生长因子在血管重构和血管生成（vascularremodelingandangiogenesis）中起着至关重要的作用。VEGF受体1(VEGFR‐1)和VEGF受体2(VEGFR‐2)是介导VEGF血管生成功能的两个主要受体。VEGFR‐2信号的下游参与者包括(a)Ras/Raf/MEK，(b)PI3K‐AKT/PKB，和(c)p38/MAPK‐HSP27通路。通过VEGFR‐2传递的信号，VEGF通过下调紧密连接蛋白1（zonulaoccludens‐1）和肌动蛋白细胞骨架的解体（disorganizationoftheactincytoskeleton）破坏内皮细胞的紧密连接，在缺血状态下增加血管通透性。紧密连接蛋白（Tightjunctionproteins），例如，闭合蛋白（occludin）和紧密连接蛋白-5抗体（claudin‐5），当VEGF水平与血脑屏障被破坏相关时也会下调。2.1血管内皮生长因子在脑动静脉畸形出血中的作用脑动静脉畸形（AVM）是一种罕见但重要的年轻成年人神经系统并发症发生的来源。手术切除脑动静脉畸形标本的VEGF水平和内皮细胞(ECs)中VEGF受体的表达的异常升高已被报道。动物模型显示，VEGF会可能导致有出血倾向。高VEGF水平与血脑屏障（BBB）和脑动静脉畸形（bAVM）出血的渗透性增加有关。在VEGF、血管生成素‐1（angiopoietin‐1）和血管生成素‐2（angiopoietin‐2）的表达不平衡，在异常血管重构(remodeling)，导致脑动静脉畸形（bAVM）血管壁结构受损中起着作用。我们最近证明在小鼠脑动静脉畸形（bAVM）模型中血管内皮生长因子(VEGF)水平升高与脑动静脉畸形（bAVM）出血之间有直接联系。此外，有研究表明脑动静脉畸形（bAVM）病人血浆VEGF水平升高。相反，通过在畸形血管巢（nidus）内和周围的循环VEGF汇集，和由于负反馈环引起伴随的全身性VEGF分泌的损耗，显示脑动静脉畸形（bAVM）病人的血清VEGF水平降低。2.2
血管内皮生长因子与血流动力学改变的相互作用人脑动静脉畸形（bAVMs）的异常血管暴露于不同程度的管腔内血流和静脉高压(VH)的增加。Lawton等最早提出，静脉高压（VH）与血管生成活性（angiogenicactivity）呈显著正相关。也有显示，静脉高压（VH）上调VEGF和低氧诱导因子1‐α（hypoxia‐induciblefactor1‐alpha，HIF‐1α）的表达。分别在人AVM标本和大鼠VH模型检测到核因子E2相关因子2(nuclearfactorerythroid2‐relatedfactor2，Nrf2)的上调及其下游目标低氧诱导因子1α（HIF‐1α）和VEGF（血管内皮生长因子）。核因子E2相关因子2（Nrf2）,是一种转录因子，调节抗氧化基因和影响血管生成。因此，Nrf2与VEGF相互作用，可能参与在脑动静脉畸形（bAVM）发病机制中静脉高压（VH）所诱导的血管生成。最近，我们报道患有脑动静脉畸形（bAVM）的小鼠产生静脉高压（VH）造成脑动静脉畸形（bAVM）病灶严重出血，死亡率高。因此，静脉高压（VH）诱导的VEGF升高，可能是产生脑动静脉畸形（bAVM）出血的原因的其中之一。2.3
对血管内皮生长因子（VEGF）的抑制在胚胎发育过程中，脑内血管内皮生长因子（VEGF）的表达升高，而在成人大脑中脑内血管内皮生长因子的表达会减低。在成年小鼠中，VEGF刺激是诱导脑动静脉畸形（bAVM）形成的必要条件。在以毛细血管扩张以及多个器官的动静脉畸形（AVMs）为特征的常染色体‐显性疾病，遗传性出血性毛细血管扩张症2(HHT2)，的动物模型中，VEGF有中和阻止AVM以及使AVM正常化（neutralizationpreventedandnormalized）的作用。贝伐单抗(一种抗人VEGF抗体)治疗能抑制脑动静脉畸形（bAVM）的形成和进展。此外，静脉注射表达sFLT1的腺相关病*载体（adeno‐associatedviralvectorexpressingsFLT1）（VEGF受体1细胞外结构域[theextracellulardomainofVEGFreceptor1])，会削弱小鼠的脑动静脉畸形（bAVMs）表型的严重程度。这些数据表明VEGF（血管内皮生长因子）在脑动静脉畸形（bAVMs）出血中起着至关重要的作用，可以作为治疗目标。3
血小板T源性生长因子B(PDGFB)信号通路和周细胞在脑动静脉畸形出血中的作用脑部的内皮细胞(ECs)在血管腔内形成一层细胞厚的内层。相邻细胞通过包括闭合蛋白（claudins）、咬合蛋白（occludins）和血管内皮钙粘蛋白（vascularendothelialcadherin）等紧密的和粘附的连接蛋白紧密连接，并形成血脑屏障（BBB）。这个内皮细胞(ECs)的屏障从脑部排除（exclude）如循环血液细胞（circulatingbloodbornecells）或血浆蛋白等大的，非亲脂的分子(40da)，除非存在特定的转运蛋白。虽然内皮细胞(ECs)是血脑屏障的解剖部位，但许多血管壁的结构完整性来自细胞外基质和其他周围细胞-如血管平滑肌细胞或周细胞。内皮细胞(ECs)嵌入血管基底（embeddedwithinavascularbasement），并作为一个包含层粘连蛋白（laminins）、纤维连接蛋白（fibronectins）、胶原蛋白（collagens）和肝素硫酸蛋白聚糖（heparinsulfateproteoglycans）的重要的结构支架。有报道，例如,基底膜聚糖（perlecan），或如整合素（integrins）等黏附分子（adhesionmolecules）的基底膜的差异表达（Differentialexpressionofbasementmembranes），负责将血管细胞锚定在基底膜上，并与动静脉畸形（AVM）的形成和破裂有关。壁细胞(血管平滑肌细胞和周细胞)的特性取决于沿动脉-静脉轴的位置。在较大的动脉中，血管平滑肌细胞形成同心圆环。当它们分支到远端小动脉时，血管平滑肌细胞变得越来越少，不再形成同心圆环。在毛细血管中，血管平滑肌细胞被周细胞所取代，成为血管壁的主细胞成分，它延伸的手指状细胞过程覆盖了很多的内皮细胞(ECs)。壁细胞间的相互响应（crosstalk）促进内皮细胞（EC）的屏障特性。壁细胞同时表达收缩蛋白（contractileproteins）和细胞外基质蛋白（proteinsoftheextracellularmatrix），这些蛋白有助于调节血管直径。血管平滑肌细胞和周细胞的丢失与扩张（ectasia）、动脉瘤形成，动脉和毛细血管分别破裂或渗漏有关。
3.1血小板源性生长因子亚基B（PDGFB）/血小板源性生长因子受体β(PDGFRβ)信号通路
内皮（EC）壁细胞相互相应（croostalk）的一个重要途径是血小板源性生长因子亚基B(PDGFB)/血小板源性生长因子受体β（PDGFRβ）通路。血小板源性生长因子亚基B(PDGFB)是从内皮细胞分泌的作为二硫化物关联的二聚体，并作为静电相互作用的结果保留在细胞外基质中。这造成PDGF‐BB的陡峭的血管周围浓度梯度，显示对壁细胞的募集(包括迁移、附着和增殖)至关重要。周细胞和血管平滑肌细胞表达PDGFRβ-一种酪氨酸激酶受体。PDGF-BB绑定PDGFRβ触发受体二聚作用,自身磷酸化,并激活多个下游信号传导通路-包括多个Src同源性2结合蛋白,GT酶激活蛋白,SH2酪氨酸磷酸酶,和磷脂酶Cγ0。Pdgfb或PDGFRβ删除或基因操作导致缺乏血管平滑肌细胞和周细胞。周细胞或血管平滑减少肌的的一个常见的后果,是血脑屏障（BBB）的破坏，循环血浆蛋白渗漏到大脑和出血,和啮齿动物Pdgfb或Pdgfrβ纯合子缺失导致由于普遍出血而在子宫内死亡。3.2在脑动静脉畸形（bAVM）发病机制中的血脑屏障（BBB）完整性与壁细胞募集
在在啮齿动物模型和病人的脑动静脉畸形（bAVMs）中，有描述存在PGDFB和PDGFRβ的异常表达。最近的研究表明，人和小鼠的脑动静脉畸形（bAVMs）血管壁细胞覆盖率均低于正常的脑血管壁细胞覆盖率，提示脑动静脉畸形（bAVMs）存在异常的血管重构。周细胞数目与明显的症状性出血或临床隐匿性微出血程度呈负相关。然而，血管平滑肌细胞尚未在人类动静脉畸形（AVMs）中得到充分的表征，而其它已被描述的异常的功能结果——如细胞骨架和收缩蛋白——仍然不清楚。
尽管存在这些不确定性，但血管平滑肌细胞和周细胞仍是通过对PDGFB的药理学操作的新兴治疗靶点。大约5%-23%的遗传性毛细血管扩张症(HHT）患者出现脑血管畸形，包括动静脉畸形（AVMs）。在遗传性毛细血管扩张症(HHT）患者中，沙利度胺（thalidomide）治疗被证明可以减少鼻衄。内皮细胞（EC）PDGFB产生的增加和周细胞募集的增强被证明在Eng+/?啮齿动物中发挥沙利度胺的血管稳定作用。最近，沙利度胺或其*性较低的类似物——利那度胺（lenalidomide）——被证明可以增加小鼠脑动静脉畸形周细胞和血管平滑肌细胞的募集。壁募集增强与血管发育不良和出血的减少有关。机械学实验证实，这种效应是内皮细胞（EC）Pdgfb表达增加的结果。Pdgfb的过表达概括了沙利度胺的治疗作用。这些研究首次为血管平滑肌和周细胞可能成为脑动静脉畸形新的治疗靶点提供了主要例证（proof‐of‐principleevidence）。这些结果是否可以转化到人类患者以稳定脑动静脉畸形仍有待观察。
4.血流动力学改变加重脑动静脉畸形出血
在功能层面上，动静脉畸形（AVM）是一个血管集合，相比周围血管系统，在单位体积的血液传输中不成比例的更高。这一现象对于理解动静脉畸形（AVMs）的病理生理学很重要，因为这些非生理的血流动力学表现的力量可以影响血管壁的分子和结构组成。我们以压力、速度和构成(如层流或湍流)的规模大小(dimensions)来描述血流，作为时间、几何结构和表面积的函数。收集研究这些指标，也就是为了计算流体动力学(CFD)，是广泛而复杂的。当应用相对简单的生物模型(如流式小室[flowchamber)时，细胞生物学和血液动力学之间有意义的关系就得以具体化，然而，脑动静脉畸形的研究被认为姚复杂得多，也有相当大的挑战性。
4.1脑动静脉畸形的血液动力学
讨论流体动力学在动静脉畸形（AVMs）中的作用的一个关键方面是了解其作为疾病自然史或治疗干预的一部分与卒中风险的相关性。目前，由于一系列临床和血管结构（angioarchitectural）危险因素的不一致性，还没有可靠的方法来预测与AVM相关的颅内出血（ICH）。更多的流量指标可能会提高对高危患者的识别。另外，我们也会遇到治疗后颅内出血（ICH）的不确定性，如显微外科手术、栓塞或伽玛刀治疗后。显示干预前的血流参数可升高治疗后的风险，这有助于指导患者选择替代治疗和/或不同的术后管理。对这两种临床情况的研究都采用了血流动力学指标来帮助解释这种出血的发作，并取得了不同程度的成功。
4.2脑出血流量
除了动脉瘤相关的蛛网膜下腔出血外，与动静脉畸形相关的颅内出血（ICH）的确切血管位置尚不清楚。对于潜在的位置有不同的证据，可能在动脉、畸形血管巢（nidal）和/或静脉位置。准确地知道哪个血管分段（