药物洗脱球囊（drugelutingballon，DEB）是结合普通球囊扩张与靶向药物输送的新技术。作为一种既不依赖支架又能实现局部动脉获得有效药物浓度的血管内治疗装置，DEB从多角度降低了再狭窄的发生风险。多项研究表明，DEB在冠状动脉的应用具有良好的疗效。与冠状动脉类似，脑动脉同样存在粥样硬化发生率高、介入治疗后复发率高、支架内再狭窄（in-stentrestenosis，ISR）难以处理等问题,DEB的出现带来了新的希望。
1DEB
1.1DEB研究背景
年，Gruntizg报道了世界上首例经皮腔内冠状动脉成形术。然而，由于血管内膜增生、弹性回缩和负性重构等因素，经皮冠状动脉腔内血管成形术早期再狭窄率高达30％。年，Sigwart等成功将网状金属支架置入冠状动脉，开辟了支架置入术治疗冠状动脉狭窄性病变的新途径。裸金属支架（baremetalstent，BMS）的研发有效解决了血管急性闭塞及弹性回缩问题，在一定程度上降低了病变部位的再狭窄率。但由于内膜增生等因素，置入BMS后血管再狭窄率仍高达２０％～３０％。此后，药物洗脱支架（drugelutingstent，DES）的问世将９个月的ISR率降低至个位数水平，因其良好的机械支撑和稳定的药物洗脱特性，成为冠状动脉疾病介入治疗的标准方法。然而，随着有关DES置入后支架内血栓形成的文献报道逐渐增多，研究者发现DES仍不理想。一方面，支架的持续刺激致使内膜不断增生，并激活凝血瀑布机制，导致再狭窄；另一方面，用于持续药物释放的聚合物涂层延迟血管内皮化进程，影响内皮的修复。因此，理想的治疗方法应该无支架置入和聚合物存在，并且能够长时间抑制血管内膜增生。研究者开始朝着“无置入”的方向进行探索，试图寻找DES的替代方法。DEB基于将球囊血管成形术和靶向药物输送结合的理念设计而成，保留了血管解剖形态，克服了支架置入的局限性，成为了一种潜在的解决方案。
1.2药物球囊的作用机制与结构特点
1.2.1药物球囊的作用机制：DEB可将药物均匀、有效地涂布于局部动脉，主要由球囊导管和涂层基质（包括药物和赋形剂）组成。球囊导管多为半顺应性，以折叠的状态存在，用作药物的运载平台，到达靶病变部位扩张后，通过末端膨胀的球囊将抗内膜增生药物送入局部血管壁，进入壁内的药物与细胞外蛋白成分可逆性结合，以缓慢的速度持续释放，从而实现长期抗内膜增生的作用。DEB并非是简单的球囊与药物的组合，其有效性取决于药物的类型、基质的配比、最佳载药量、释放动力学曲线、跨壁转运和分布等诸多因素。
1.2.2涂层药物：涂层药物不仅应具备有效的抗细胞增殖能力，还应能快速被组织细胞摄取，并长时间滞留，这要求药物本身具有高脂溶性。目前认为，紫杉醇是最适合DEB使用的药物，其具备上述性质，且能够以极低的浓度抑制新生内膜增生，一旦被输送到血管壁，能够迅速与动脉壁的疏水部位结合，破坏正常的微管功能和细胞骨架排列，从而抑制平滑肌细胞增殖，防止新生内膜增生。有研究表明，对培养的人平滑肌细胞单次给药，紫杉醇对细胞增殖和迁移的抑制作用可持续14ｄ。更为关键的是，已有研究证明，紫杉醇可在治疗浓度下影响内皮细胞生长，从而发挥预防再狭窄的作用。此外，另一种适合DEB应用的药物是西罗莫司，即雷帕霉素，为大环内酯类免疫抑制剂，通过与FK结合蛋白12结合，阻止细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p7kip1的降解，限制平滑肌细胞的迁移和增殖。与紫杉醇相比，西罗莫司相对亲水，组织吸收率低、涂装难度大，但安全性更高。
1.2.3赋形剂：由于紫杉醇在水中的溶解性低和易结晶的物理性质，该药物在血管成形术中的应用需要特定的赋形剂。作为球囊涂层基质的重要组成成分，赋形剂在药物的结合、转移、释放中起着极为关键的作用。年，Scheller等观察到对猪模型的冠状动脉注射对比剂，可以使混有紫杉烷的药物进入血管壁，有效抑制支架内新生内膜生长，这首次证明可将对比剂作为紫杉烷的溶剂，构成了一种新的给药机制。此后，他们发现与混有对比剂碘普罗胺的球囊导管相比，无辅料的普通球囊导管的紫杉醇涂层不足以实现对新生内膜增生的充分抑制。随后的一些研究表明，使用不同赋形剂，对再狭窄抑制作用的效果不同。常用的赋形剂有碘普罗胺、聚山梨酸酯、柠檬酸丁酯和尿素、虫胶、有机酯等。作为抗增殖药物的载体，赋形剂主要作用如下：（１）增强药物与球囊的附着性，允许药物沿球囊长度更均匀地分布，使得单位表面积上转移的药物沿着球囊长度保持恒定；（２）提高疏水药物溶解度，降低药物与血浆中蛋白的结合率，增加药物的转移；（３）减少了紫杉醇与局部组织紧密结合而导致的滞留，从而增加血管壁对药物的摄取；（４）作为亲水间隔物在脂溶性药物和血管壁之间形成高度接触的分子表面积，从而提高药物在组织中的利用度；（５）与药物混合结晶，形成嵌入药物的骨架，控制药物释放速率，从而获得持续的治疗效果。赋形剂的类型对药物从球囊到内膜表面的转移、组织中的转运和滞留有显著影响，因此，选择合适的赋形剂是提高球囊药物转运效率的重要因素。
2DEB在冠状动脉中的应用
冠状动脉疾病介入治疗后再狭窄率高，现有的介入手段未能展现良好的远期效果。DEB的出现提供了一种新的介入治疗选择。多项研究表明，DEB在冠状动脉支架内再狭窄、小血管病变、分叉部病变等方面的应用具有良好效果，有力地推动了冠状动脉疾病介入治疗的发展。DEB最先用于解决ISR问题。年，Scheller等进行了首个关于DEB应用于ISR的随机对照试验，研究者将５２例ISR患者随机分配到DEB组和普通球囊组，结果显示，与普通球囊组相比，DEB组６个月晚期管腔丢失显著减少。此后，紫杉醇洗脱球囊导管治疗冠状动脉疾病ISR（PEPCADⅡISR）研究对比了DEB与DES对于BMS-ISR的疗效，１２个月随访结果显示，DEB组在安全性和有效性方面更占优势。一项关于紫杉醇洗脱球囊治疗药物洗脱支架ISR的前瞻性、多中心随机试验，对比了DEB和DES治疗DES-ISR的效果，共纳入例患者，12个月随访结果显示，在治疗DES-ISR方面，DEB不劣于DES。随着多项试验结果的公布，年欧洲心脏病学会及欧洲心胸外科学会和中国经皮冠状动脉介入指南推荐使用DEB治疗各类ISR，证据等级为ⅠＡ级。
小血管内径较小，更易出现再狭窄，影响组织供血。球囊洗脱与晚期丢失优化（ballonelutionandlatelossoptimizition，BELLO）试验纳入了例血管直径＜2.8ｍｍ的患者，对药物涂层外周球囊扩张导管和药物释放冠状动脉支架系统进行比较，６个月随访结果显示，DEB组（９２例）与DES组（９０例）的再狭窄率（8.9％比14.1％，Ｐ＝0.25）、靶病变血运重建率（4.4％比7.6％，Ｐ＝0.37）及主要心血管不良事件发生率（7.8％比13.2％，Ｐ＝0.77）差异均无统计学意义。随后的一项试验比较了紫杉醇洗脱球囊与佐他莫司洗脱支架治疗冠状动脉小血管病的有效性和安全性，得出了类似的结论。以上这些结果说明，对于冠状动脉小血管病变，DEB可以作为DES的一种有效替代方法。
分叉部病变的患者病情复杂，分支再狭窄率高，是介入治疗的难点。紫杉醇洗脱球囊导管治疗冠状动脉分叉部病变（PEPCADBIF）试验是一项多中心、随机、对照试验，在６４例冠状动脉分叉病变患者中比较了使用DEB或普通球囊处理分支的效果，９个月随访结果表明，使用DEB治疗分叉部病变优于普通球囊（再狭窄率：６％比２６％，Ｐ＝0.；晚期管腔丢失：0.13ｍｍ比0.51ｍｍ，Ｐ＝0.）。此外，Schulz等回顾性分析了３９例单纯使用DEB治疗的分叉部病变患者，３０例患者在４个月进行了随访，再狭窄３例（10.0％），主要心血管不良事件发生率为7.7％，提示单纯使用DEB血管成形术治疗分叉部病变可能是一种安全、有效的治疗方法。
此外，也有部分研究报道了DEB用于慢性完全闭塞、原位大血管病变、急性心肌梗死等方面的治疗，尽管当前结果仍具争议，但也同时说明DEB在心血管疾病的多方面应用中极具吸引力。
3DEB在脑动脉疾病中的研究现状
从疾病的高发生率、引发再狭窄的病理机制和现有的介入手段来看，脑动脉疾病与冠状动脉疾病高度相似。DEB在心血管病领域的现行应用已验证了DEB理念的优越性，体现了DEB的价值，使得DEB在脑动脉领域的应用充满希望。
3.1DEB在脑动脉ISR中的应用现状
脑动脉ISR发生率高，且难以处理。年Vajda等进行了一项回顾性观察研究，共纳入６３例脑动脉ISR患者，使用新普力冠状动脉DEB治疗４３例，普通球囊治疗２０例，平均６个月的随访结果表明，与普通球囊组相比，DEB组复发再狭窄率明显减少（９％比50％，Ｐ＜0.01）。Moontorzi等回顾了连续纳入的例颈动脉支架置入患者，共10例发生了ISR，７例接受了药物涂层外周球囊扩张导管治疗，平均13.7个月的超声随访结果显示，收缩期峰值流速均值从4.0ｍ／ｓ降至0.9ｍ／ｓ，提示DEB用于脑动脉ISR可以有效抑制其复发。此外，Liistro等和张成超等分别报道了使用冠状动脉球囊或外周动脉球囊扩张导管治疗颈动脉ISR的良好疗效。除了上述对紫杉醇DEB应用的研究，Parikh等于年首次报道了２例应用西罗莫司DEB治疗的ISR患者，６个月随访结果显示，患者均未再出现神经系统症状，支架通畅，表明对于脑动脉ISR，西罗莫司球囊可能同样有效。尽管可查到的有关DEB在脑动脉ISR中应用的文献有限，但上述研究的报道提示DEB应用于治疗脑动脉ISR具备一定的可行性。
3.2DEB在颅内动脉粥样硬化性狭窄（ICAD）中的应用
ICAD是引起缺血性卒中的最主要原因之一，局部血管的扩张或支架置入可损伤局部内皮致使内膜增生。DEB能够将抗增殖药物送至病变部位，有助于降低介入治疗后再狭窄的风险。年Vajda等研究了在置入普通支架前使用冠状动脉DEB扩张病变部位治疗ICAD的可行性、有效性及安全性，在所治疗的５４处病变中，４４处（８１％）成功地完成了手术，手术相关并发症（包括死亡）的发生率为５％，并对其中３３处病变进行了随访，仅１处（３％）出现了再狭窄，提示使用DEB联合支架置入术较为安全、有效，然而，DEB置入失败率高达１９％，这可能是因为所用DEEB专为冠状动脉设计，用于颅内动脉硬度较高。Han等的报道支持了DEB用于ICAD的可行性，其回顾了使用DEB治疗的３１处ICAD病变，所有病变部位DEB均置入成功，平均9.8个月的临床随访结果显示，无患者再发缺血症状，影像学随访仅１例出现无症状性再狭窄。
近年来出现的部分冠状动脉球囊具有更好的灵活性，可能更适用于颅内动脉。一项有关ICAD的研究使用了一种新型无聚合物冠状动脉球囊新普畅，纳入的１０例患者均手术成功，未出现明显并发症，３个月随访，狭窄程度与术后相比未见明显变化。因此，随着材料技术的进步，DEB置入的成功率可能会有所提高。
NeuroElutaｘSV紫杉醇球囊是一种专为颅内血管病变设计使用的DEB，年，Gruber等对比了其与Wingspan支架治疗症状性ICAD的效果，在８例行DEB治疗的患者中，１例置入失败，复合终点事件（缺血性卒中再发或再狭窄事件）DEB组显著低于支架组（13％比64％，Ｐ＝0.03），两组患者临床预后无明显差异。这表明对于ICAD的治疗，NeuroElutaｘSV紫杉醇DEB可以作为一种有效的备选方案。
3.3DEB在椎动脉起始部狭窄（VAOS）的应用
VAOS支架术后再狭窄发生率高，现有的治疗方式并不理想。年，Wang等报道了第１例使用DEB治疗VAOS的患者，术后血管显影良好，６个月随访，无症状性复发，血管通畅。随后，有研究报道了12例DEB治疗VAOS的病例，患者均手术成功，未出现明显并发症，平均6.1个月随访，无再狭窄发生。这提示对于VAOS的治疗DBE亦安全可行。
上述研究结果初步表明，DEB可用于治疗脑动脉ISR和动脉粥样硬化性狭窄。然而，这些研究多为回顾性研究或病例报道，存在患者数量少、偏倚大、质量低的问题。目前，已有关于DEB治疗VAOS的大型随机对照试验正在进行，后续结果值得期待；再者，也缺乏试验比较DEB和DES等其他介入手段具体应用的优劣；此外，现有报道所使用的DEB多为冠状动脉DEB或外周动脉DEB，这可能会影响脑血管疾病的治疗效果。
４小结与展望
DEB是为降低血管内治疗后再狭窄风险设计而成的新型介入装置，已在脑血管疾病的应用中崭露头角，现有的文献报道初步表明，在脑动脉疾病的治疗中，DEB同样具有安全性和有效性。尽管仍存在一些问题，但类比于冠状动脉疾病，DEB在脑动脉疾病中应用的进一步开展有充足的理由：（１）脑血管疾病发病率高，致残率高，严重影响了患者的生活质量，DEB为患者和临床医师提供了新的备选方案；（２）动脉粥样硬化性狭窄和ISR同样困扰着脑血管病介入医师，降低再狭窄率一直是他们努力的方向，DEB的出现赋予了新的希望；（３）与冠状动脉相比，脑动脉更为复杂，DEB操作简单，安全性高，在脑动脉疾病中的应用更具前景；（４）DEB术后所需双抗服用时间更短，患者更易接受，对于高出血风险患者也更为适用。然而，DEEB在脑血管病中的应用也面临一系列挑战，如设计出更适合脑动脉应用的产品，克服血管壁因弹性回缩导致的再狭窄，进一步降低装置成本等问题。作为一种新技术，DEB在脑动脉疾病中的应用仍需更多的临床证据支持。不管怎样，DEB存在理论上的优势，在未来脑动脉疾病的介入治疗中具有广阔的应用前景。
参考文献：
略
文章出处：李宪东,霍龙文,宋康佳,张文彬,严进华,王守春.药物洗脱球囊在脑动脉疾病治疗中的研究进展[J].中国脑血管病杂志,,17(12):-.
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