文章来源：中国综合临床,,32(10)
摘要1目的
探讨糖化血清白蛋白(GA)与急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者冠状动脉病变程度及GRACE危险评分的相关性。
2方法
选择NSTEMI并成功行冠状动脉造影术(CAG)的患者例。分组(1)依据GA水平分为3组：GA14.2%组，14.2%≤GA≤17.0%组，GA17.0%组。(2)依据冠脉病变程度分为2组：单支或双支病变组、三支和(或)左主干病变组。(3)依据GRACE评分3组：低危组GRACE评分≤分，中危组分GRACE评分≤分，高危组GRACE评分分。以Gensini评分评估冠状动脉病变程度，比较各组一般临床资料及Gensini评分、GRACE评分等。通过Pearson或Spearman相关分析及多元Logistic回归分析探讨GA与冠状动脉病变严重程度及GRACE危险评分的相关性。
3结果
随着GA水平增高，3组Gensini评分(56.51±38.57、68.30±35.57、77.38±36.52分)、GRACE评分(.43±29.96、.77±38.33、.75±27.52分)均明显增高，3组间比较差异均有统计学意义(F值分别为5.、16.，P值分别为0.、0.)，3组射血分数(EF)明显降低[(58.30±13.95)、(56.45±10.79)、(53.06±12.51)%；F＝3.，P＝0.]，3组严重冠状动脉病变比例明显增高[59.5%(44/74)、68.2%(60/88)、87.5%(56/64)]，差异有统计学意义(χ2＝13.，P＝0.)。与单支或双支病变组比较，三支和/或左主干病变组GA水平明显增高，差异有统计学意义[(13.92±3.14)%与(16.80±3.58)%，t＝－5.，P＝0.]。与低危组比较，高危组患者GA水平明显增高，差异均有统计学意义[(14.70±1.54)%与(16.63±4.02)%，t＝6.，P＝0.]。相关分析显示GA与Gensini评分、GRACE评分呈正相关(r值分别为0.、0.，P值分别为0.、0.)，与LVEF呈负相关(r＝－0.，P＝0.)。Logistic回归分析显示NSTEMI患者中，GA为冠状动脉严重病变的独立危险因素(OR＝1.，95%CI：1.～1.，P＝0.)。
4结论
NSTEMI患者冠状动脉病变严重及危险分层高者GA水平增高，GA为NSTEMI患者冠状动脉严重病变的独立危险因素，且与NSTEMI患者危险程度相关。
急性心肌梗死(acutemyocardialinfarction，AMI)是动脉粥样硬化性心血管疾病(arterioscleroticcardiovasculardisease，ASCVD)极危重类型，由冠状动脉急性、严重而持久地缺血缺氧所引起的心肌坏死。AMI包括急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)，是患者致死、致残的主要原因。NSTEMI患者冠状动脉虽严重狭窄但常常存在富含血小板性不完全阻塞，应积极进行危险分层决定诊疗方案。
研究表明，血糖增高与ASCVD关系密切，与心血管疾病不良事件发生明显相关，且ASCVD风险早在糖尿病前期即已增加[1]；无论患者有无糖代谢异常，AMI时均可因应激反应时神经内分泌调节功能失调而导致应激性高血糖(stesshyperglycaemia，SH)，SH与AMI不良预后相关[2]。
近年研究表明，糖化血清白蛋白(glycatedalbumin，GA)可反映患者近2～3周的血糖水平，并且具有促进心血管疾病进展作用[3]，可更好的预测冠心病主要不良心脏事件[4]。目前关于GA与NSTEMI患者冠状动脉病变程度及其危险度相关性的临床研究不足。本研究拟通过检测NSTEMI患者GA，比较Gensini评分、心功能及全球急性冠状动脉综合征注册(theGlobalRegistryofAcuteCoronaryEvents，GRACE)危险评分等差异，探讨GA与NSTEMI患者冠状动脉病变程度及其危险度的相关性。
资料与方法
1一般资料选择年5月至年2月于首都医科医院住院诊断为NSTEMI并成功行冠状动脉造影术的患者例，其中男例，女68例，年龄36～78岁，平均(61.5±10.8)岁。AMI诊断标准依据年欧洲心脏病学会(ESC，EuropeanSocietyofCardiology)、美国心脏病学会基金会(ACCF，AmericanCollegeofCardiologyFoundation)、美国心脏协会(AHA，AmericanHeartAssociation)、世界心脏病联盟(WHF，WorldHeartFederation)制定的《第三次全球心肌梗死定义》及《年欧洲心脏病学会非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者管理指南》[5,6]：心肌损伤标志物升高超过99%参考值上限，心电图上有2个或更多的相邻导联ST段下移≥0.lmV或一过性抬高和(或)T波动态变化。
排除标准：(1)急、慢性炎症性疾病；(2)心脏瓣膜病、先天性心脏病等其他心脏疾病；(3)严重肝肾疾病、自身免疫性疾病及全身各系统肿瘤等。分组情况：(1)依据入院后检测的GA水平，分为3个百分位数组：GA14.2%组；14.2%≤GA≤17.0%组；GA17.0%组。(2)依据冠脉病变情况分为2组：单支或双支病变组；三支和(或)左主干病变组。(3)依据GRACE评分系统进行NSTEMI患者危险分层，分3组：低危组GRACE评分≤分，中危组分GRACE评分≤分，高危组GRACE评分分。比较上述各组临床特征。本研究经本院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
2方法1．患者一般资料：
患者入院于冠状动脉造影术前记录包括年龄、性别、身高、计算BMI＝体质量(kg)/身高2(m2)，超重标准：BMI≥25kg/m2[7]；记录各种危险因素如吸烟史、高血压、血脂异常病史等；患者均应用美国PhilipsiE33心脏彩超检测仪进行心脏彩色多普勒超声检查，记录左室射血分数(LVEF)、左心室舒张期末径(LVEDd)等指标。
2．GA检测方法：
应用非抗凝真空采血管采血5ml，低温下4r/min，离心10min，分离血清，－80℃冰箱保存。GA测定采用液态酶法(LucicaGA-L试剂盒由日本旭化成制药株式会社提供)，操作过程严格参照试剂盒说明书进行。应用贝克曼AU全自动生化分析仪分析。
3．其他生化指标检测：
检测血常规及生化指标如血清Scr、TC、LDL-C、HDL-C水平、TG、FPG、B型脑钠肽(B-typenatriureticpeptide，BNP)。均应用贝克曼AU全自动生化分析仪分析。糖化血红蛋白(HbA1c)检测采用高效液相色谱(HPLC)法，应用美国伯乐(Bio-Rad)D10全自动糖化血红蛋白仪分析。应用年美国慢性肾脏病流行病合作工作组提出的CKD-EPI方程估算eGFR，方程为eGFR＝a×(血清肌酐/b)c×(0.)年龄。其中a：黑人女性为，男性为，白人或其他人种女性为，男性为；b：女性为0.7，男性为0.9；c：女性血清肌酐≤61.88μmol/L时为－0.，血清肌酐61.88μmol/L时为－1.，男性血清肌酐≤79.56μmol/L时为－0.，血清肌酐79.56μmol/L时为－1.。
4．Gensini评分方法：
冠状动脉造影术由2位经验丰富的介入医师操作并评估冠脉狭窄程度，根据美国心脏协会所规定的冠状动脉血管图像记录分段评价标准[8]：冠状动脉狭窄为0～24%时乘以1；冠状动脉狭窄为25%～49%时乘以2；冠状动脉狭窄为50%～74%时乘以4；冠状动脉狭窄为75%～89%时乘以8；冠状动脉狭窄为90%～99%时乘以16；冠状动脉狭窄为%时乘以32；Gensini评分权重系数：右冠状动脉近、中、远段及后降支均为1.0；左主干为5；前降支近段为2.5，前降支中段为1.5，前降支远段为1.0，第一对角支为1.0，第二对角支为0.5；回旋支近段为2.5，回旋支远段、钝缘支及左心室后侧支为1.0。该评分方法为冠状动脉管腔狭窄程度权重系数乘以各病变血管的权重系数，最后总评分为各分支血管评分之和。
5．GRACE危险评分[9]：
纳入GRACE评分的内容包括年龄、心率、动脉收缩压、血肌酐、Killip分级、是否有已知心脏事件、心肌酶标志物、ST段变化8项内容。理论分值范围为2～分，其中各项指标均于患者入院即刻采集。
3统计学分析采用SPSS21.0统计软件处理。计量资料用±s表示，两组间比较采用两组独立样本t检验；多组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用q检验；计数资料组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料间的相关性分析应用Pearson相关性分析，非正态分布的计量资料相关性分析应用Spearman相关性分析。采用Logistic回归分析NSTEMI患者病变程度相关因素。P0.05为差异有统计学意义。
结果
1．不同GA水平组一般临床资料的比较：本研究结果显示检测的GA水平呈正态分布。见表1。
2．不同GA水平组冠脉病变程度、心功能及GRACE危险评分比较：见表2。
3．不同冠状动脉病变组相关因素及GA水平、GRACE危险评分比较;例患者经冠脉造影结果显示单支或双支病变者66例，占29.2%，严重冠状动脉病变者例，占70.8%。见表3。
4．不同GRACE危险评分风险组临床资料的比较：见表4。
5．冠脉病变程度与各因素的相关性分析：以Gensini评分(分)评估冠状动脉病变程度，Gensini评分与年龄(r＝0.，P＝0.)、GA(r＝0.，P＝0.)、HbA1c(r＝0.，P＝0.)、FPG(r＝0.，P＝0.)、BMI(r＝0.，P＝0.)、GRACE评分(r＝0.，P＝0.)呈正相关；与LVEF(r＝－0.，P＝0.)、eGFR(r＝－0.，P＝0.)呈负相关；而与TC(r＝－0.，P＝0.)、LDL-C(r＝－0.，P＝0.)、HDL-C(r＝－0.，P＝0.)无明显相关性。
6．GA与各因素的相关性分析：GA与HbA1c(r＝0.，P＝0.)、FPG(r＝0.，P＝0.)GRACE危险评分(r＝0.，P＝0.)呈正相关；与LVEF(r＝－0.，P＝0.)呈负相关；而与年龄(r＝－0.，P＝0.)、BMI(r＝0.，P＝0.)、eGFR(r＝－0.，P＝0.)、TC(r＝0.，P＝0.95)、LDL-C(r＝0.，P＝0.)、HDL-C(r＝－0.，P＝0.)无明显相关性。
7．与冠状动脉病变严重程度相关的多因素分析：以是否为严重冠状动脉病变为因变量，以年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、血脂异常病史及超重(BMI≥25kg/m2)、HbA1c(%)、GA(%)、eGFR[mL/(min·1.73m2)]为自变量，进行Logistic回归分析，结果显示糖化血清白蛋白(OR＝1.，95%CI：1.～1.，P＝0.)、eGFR(OR＝0.，95%CI：0.～0.，P＝0.)为NSTEMI患者冠状动脉严重病变的独立危险因素，见表5。
讨论
NSTEMI主要为冠状动脉严重狭窄和/或易损斑块破裂或糜烂所致的急性血栓形成，其并发症多，病死率高。流行病学研究显示，高血糖是ASCVD主要的独立危险因素之一[10]。2型糖尿病患者中，心血管疾病的发病率75%，且为50%住院患者全因死亡的主要原因[11]。年欧洲心脏病调查结果显示[1]，冠心病患者中合并糖尿病患者年龄较大，更容易并发多种合并症，死亡率更高；与无糖尿病患者比较，合并糖尿病患者一些严重狭窄(≥70%)病变明显增加。
Framingham心脏研究结果显示，糖尿病可促进各年龄段患者的心脏性猝死风险增高近4倍，且女性高于男性[12]。研究发现[2]，非糖尿病患者发生AMI时，因交感神经系统活性增加，释放大量儿茶酚胺类物质，兴奋α受体使胰岛素分泌减少、兴奋β受体促进胰高血糖素分泌；而且应激状态糖皮质激素分泌增加，促进糖原异生，抑制组织对葡萄糖的利用，亦可使血糖升高，发生SH；Zhang等纳入非糖尿病AMI患者例，均行直接PCI，结果显示SH组院内全因死亡率、支架内血栓形成发生率及复合的主要不良心脏事件(MACE)均显著高于非SH组。
故AMI患者血糖水平与其预后显著相关。GA检测是在果糖胺的基础上对GA进行的定量测定，利用血清糖化白蛋白与血清白蛋白的百分比表示，消除了血清白蛋白水平对检测结果的影响，因此GA较果糖胺更精确，由于白蛋白的半衰期为17～19d，故其值能反映测定前2～3周血糖的波动情况，是目前临床上用来监测短期血糖控制的指标[13]。HbAlc可反映采血前8～12周的平均血糖水平，但血糖水平在较短的时间内出现波动时，HbA1c检测并不能及时反映，且某些影响红细胞寿命的临床因素易影响HbAlc监测结果。
近期研究显示[14]，GA与冠状动脉粥样硬化病变严重程度的相关性优于HbA1c，Norimatsu等应用冠脉CTA评价冠状动脉病变程度，结果显示冠心病组GA与HbA1c水平较非冠心病组明显增高，且GA与HbA1c呈正相关，进一步分析提示GA、年龄、性别、高血压为CAD重要的独立预测因素，而非HbA1c。Shen等[4]在2型糖尿病患者中比较GA与HbA1c水平与显著冠心病(冠状动脉直径狭窄率≥70%)的相关性，结果显示显著冠心病组血清GA水平较无明显冠状动脉狭窄组明显增高，而HbA1c两组无显著差异；且GA水平与显著冠心病及三支病变的相关性强于HbA1c，可以更好的预测主要不良心脏事件。
Ma等[15]研究显示，GA和HbA1c水平呈正相关，冠心病组GA和HbA1c水平显著高于非冠心病组，进一步分析显示GA是冠心病的独立危险因素；GA与冠脉狭窄指数(coronarystenosisindex，CSI)呈独立正相关而HbA1c无明显相关。Yang等[16]入组2型糖尿病合并稳定型冠心病行PCI术后患者例，经2年随访，结果显示患者血清GA水平与其主要不良心脑血管事件(MACCE)发生相关。
本研究结果显示，随着GA水平升高，LDL-C水平、血脂异常患者比例增加，LVEF、Gensin评分及严重冠脉病变比例、GRACE危险评分明显增高，差异均有统计学意义(P均0.05)；严重冠状动脉病变组男性、高血压、超重患者比例及FPG、HbA1c、GA水平、Gensini评分、GRACE危险评分明显高于单支或双支病变组，而eGFR水平明显降低，差异均有统计学意义(P均0.05)；GRACE危险评分高危组患者年龄、GA、HbA1c、FPG水平及高血压、糖尿病比例明显高于低危组，而LVEF及eGFR水平明显低于低危组差异均有统计学意义(P均0.05)；GA水平与FPG和HbA1c水平、Gensin评分、GRACE危险评分呈正相关；以严重冠状动脉病变为因变量，校正多种因素后，进一步行Logistic回归分析，结果显示GA(OR＝1.，95%CI:1.～1.，P＝0.)及eGFR(OR＝0.，95%CI:0.～0.，P＝0.)均为NSTEMI患者冠状动脉严重病变的独立危险因素，而HbA1c未显示出独立相关。这与Norimatsu、Ma、Wang等[17,18]等研究结果一致。
Gensini评分是目前临床应用最广泛的且较为客观的冠状动脉程度评价标准，全面权衡了冠状动脉病变的数目、部位及狭窄程度。GRACE是一项国际、多中心、前瞻性急性冠状动脉事件的注册研究，GRACE危险评分是依据此研究总结出的8个危险因素建立的评分模型，适用急性冠状动脉综合征(ACS)所有类型，是目前全球公认的对于急性冠状动脉综合征进行危险评估的有效手段[19]，被年AHA/ACC发布的《非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者管理指南》推荐为对ACS患者早期风险评估的主要手段之一[20]。
本研究结果提示GA水平与NSTEMI患者冠状动脉病变严重程度显著相关，GA水平越高，NSTEMI患者冠状动脉狭窄程度越严重、累及的冠状动脉数目亦越多；且左心功能越差，NSTEMI危险呈度越高。AMI患者易出现急性高血糖及血糖波动，与应激状态下神经内分泌系统激活，氧化应激反应增强等因素有关，可导致心肌缺血加重及心功能下降[21,22]。
体内白蛋白糖基化的反应速度是血红蛋白的10倍[23]，说明白蛋白比血红蛋白更易糖化，GA变化早于HbA1c，GA较HbA1c更能反映出近期血糖波动情况。体外研究显示，蛋白质糖化可促进血小板的活化和聚集[24]，而血小板激活在ACS发病过程中起着关键作用。GRACE危险评分能很好地预测ACS患者短期及远期心血管事件发生风险，本研究显示GA与GRACE危险评分明显相关，提示GA可能与NSTEMI不良事件相关，应给予重视。
GA促进冠状动脉粥样硬化病变进展的机制可能与下述方面相关。Yin等[25]研究显示，2型糖尿病合并冠心病组患者GA水平及高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupproteinbox1，HMGB1)水平明显高于冠心病非糖尿病组，且GA水平与HMGB1相关性优于HbA1c。HMGB1是一种高度保守的核蛋白，可刺激单核巨噬细胞分泌某些促炎因子，如肿瘤坏死因子-α(TumorNecrosisFactor-alpha，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、II-6等，研究证实HMGB1是心血管疾病中的一种新的促炎性细胞因子，与冠状动脉狭窄的严重程度相关。提示GA的促动脉粥样硬化作用与促进HMGB1表达及炎症反应有关[26,27,28]。
晚期糖基化终末产物(advancedglycationend-products，AGE)是糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者粥样硬化斑块形成的关键因素，通过促发炎症、氧化应激反应、信号调控，促进易损斑块的形成与进展，并与院内不良预后有关[29,30,31]。AGEs可通过上调血小板或内皮细胞炎症反应和凝血反应促进血管病变的发生发展[32]。高血糖状态下体内脂质、蛋白、核酸的非酶性糖基化，是内源性AGE的主要来源。
GA是主要的Amadori型早期糖基化合物，约占80%，而中间的Amadori产物可能会逐渐转化为稳定不可逆的AGEs[33]。体外实验显示，GA可刺激单核细胞分泌炎性细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α及黏附分子[34]；GA可诱导NF-κB活化，调节NADPH氧化酶及内皮一氧化氮合酶(eNOS)解耦联而促进活性氧(ROS)产生增加，促发氧化应激反应，导致内皮功能紊乱，诱导平滑肌细胞增殖、迁移[35,36]，从而促进动脉粥样硬化的进展。近年来早期糖基化产物糖化白蛋白(AGA)对糖尿病微血管病变的影响亦备受