CASE1——植物固醇血症
病史摘要
男性，64岁。因小便泡沫增多，双足背浮肿，呈凹陷性，晨清暮重前来就诊。50年前曾因血尿、鼻粘膜出血于外院诊断为溶血性贫血、脾功能亢进，予输血治疗（具体不详），并行脾切术，后监测血红蛋白在g/L左右波动。30年来反复出现双眼眶外侧肿物，医院皮肤科、五官科、血液科就诊，行皮肤活检后诊断为回型肉芽肿、组织细胞增生，分别予碘化钾、激素、反应停、干扰素、中药治疗，11年前行双眼睑切除术，6年前诊断为伴副球蛋白血症渐进坏死性*色肉芽肿，经留可兰+激素治疗后效果欠佳，5年余前给予来那度胺治疗6个疗程，因出现全血细胞减少予停药，改为中药治疗，监测血红蛋白在80g/L左右波动，白蛋白20~33g/L，球蛋白＞50g/L。有30年胆结石、肾结石病史，现无腹痛、腰痛症状。实验室检查
血常规显示贫血伴血小板减少。
DM96图像（RBC）
外周血红细胞大小不一，部分细胞中央淡染区扩大，可见口形红细胞++，偶见破碎红细胞、锯齿状红细胞及缗钱样红细胞。血小板散在分布，见巨大血小板+++。
DM96图像（WBC）
白细胞形态未见明显异常，巨大血小板多见。
尿常规蛋白++，隐血±，余未见明显异常。
生化检查结果显示天门冬氨酸氨基转移酶、胆汁酸、甘胆酸、尿素升高，前白蛋白、白蛋白、白球比例、钙、估算肾小球滤过率降低。
24小时尿蛋白定量mg。
血清免疫球蛋白IgG升高，补体C3降低。轻链κ、轻链λ升高，两者比例正常。
血清免疫球蛋白IgG4升高。
血清免疫固定电泳未见明显异常条带。
光镜所见：肾组织2条，肾小球14-7个，皮质和髓质。3/14-1/7个肾小球球性硬化，余肾小球基底膜节段轻度增厚，银染色偶见上皮侧钉突形成，MASSON染色可见上皮侧嗜复红物沉积，少部分系膜区系膜基质轻度增多，个别伴系膜细胞轻度增生。肾小管间质病变轻度，肾间质轻度灶性纤维增生，轻度灶性炎细胞浸润（以单核细胞、淋巴细胞为主），肾小管轻度灶性萎缩，部分小叶间动脉管壁局灶增厚、硬化，或可见灶性透明变性，部分入球小动脉透明变性。刚果红染色：阴性。
免疫荧光：肾组织1条，4个肾小球。IgG（++）、IgG4（++）、IgM（+）、轻链κ（+）/λ（++）：毛细血管壁，颗粒状，弥漫性IgA、C3、C1q、Fn、IgG3、THSD7:均阴性。
诊断：膜性肾病I期。
骨髓涂片示骨髓增生尚活跃，粒红二系均增生，巨系增生减低，血小板散在少见。可见浆细胞2%，部分淋巴细胞形态欠佳。
流式免疫表型分析提示CD+CD38+CD19-CD56+CD+CD27dimCD81dimCD45dim，cyλ轻链限制性表达异常细胞0.03%。共计数个白细胞，正常浆细胞比例约占0.53%。
染色体核型正常总数9，异常11。
核型结论46,XYder（20）del（20p13）del（20q12）/46,XY。
发现TCR基因重排。
病例讨论
植物固醇血症（Phytosterolemia）或称谷固醇血症（sitosterolemia）是一种常染色体隐性遗传病。年由Bhattacharyya首次报道，目前世界范围内仅有百余例报道，发病率不足百万分之一。植物固醇是自然界各种植物中细胞膜及细胞器的重要组分，可以游离形式存在，也可与糖类或脂肪酸结合，主要为β-谷固醇、豆固醇、菜固醇及二氢胆固醇等。其化学结构与胆固醇相近，区别在于C24上多了些侧链。植物固醇在植物油、豆类、坚果等食物中含量较高，在蔬果、谷物中相对较少。正常人日常饮食中摄取的植物固醇由肠道吸收再经胆汁分泌排出体外，血液中植物固醇占固醇总量约0.2%。而植物固醇血症患者由于三磷酸腺苷结合盒超家族G亚家族成员ABCG5和（或）ABCG8突变导致无法正常编码Sterolin-1和（或）Sterolin-2蛋白。引起肠道对植物固醇吸收增加（比例可达60%），而肝脏分泌到胆汁中的量减少，造成血液中植物固醇的累积。临床上常表现为多发性皮肤与肌腱*色瘤，进一步可能引发动脉粥样硬化等心血管疾病和溶血性贫血等血液系统异常。
本案例患者现年64岁，50年前曾于外院诊断为溶血性贫血、脾功能亢进，予以输血治疗并行脾切除术。近30年反复出现双眼眶外侧肿物，医院治疗无效。现因双足背浮肿1年余至我院肾脏科就诊。血常规提示贫血伴血小板减少，外周血涂片口形红细胞及巨大血小板比例显著增加，少量红细胞呈缗钱样排列。临床上表现为巨大血小板减少的疾病多为遗传性，除植物固醇血症外还有Bernard-Soulier综合征、灰色血小板综合征、MYH9相关疾病等。Bernard-Soulier综合征为GPIb/IX复合物异常无法维持血小板膜结构的完整性；灰色血小板综合征由于血小板α颗粒缺失导致瑞吉染色后血小板呈蓝灰色；MYH9相关疾病可以观察到中性粒细胞包涵体。而该患者外周血涂片中除巨大血小板外最明显的特征是口形红细胞比例增加，更符合植物固醇血症的形态学变化。与临床沟通病史后我们进一步肯定了之前的假设，提出植物固醇血症的可能。最终患者在基因测序后明确了植物固醇血症的诊断，目前正通过控制饮食及药物治疗降低植物固醇浓度。
但本案例至此尚未结束。之前的尿常规提示尿蛋白阳性伴隐血弱阳性，生化检查发现其肝酶、肾功能异常，白球比例倒置，24小时尿蛋白定量明显升高。患者球蛋白升高多年，为寻找白球比例倒置的原因进行了免疫学检查，发现免疫球蛋白IgG、IgG4升高、补体C3降低；轻链κ、轻链λ升高，但两者比例正常；血清固定电泳亦未见异常。上述结果无法明确M蛋白的存在。进一步的骨髓细胞学、流式、细胞遗传学及分子生物学检查提示了骨髓浆细胞的存在，染色体的异常，但并不满足相关浆细胞肿瘤的诊断。鉴于患者免疫球蛋白IgG4阳性，补体C3降低；肾脏病理提示肾小管间质病变，肾间质轻度灶性纤维增生伴有轻度灶性炎细胞浸润（以单核细胞、淋巴细胞为主）且免疫荧光发现IgG（++）、IgG4（++）、IgM（+）、轻链κ（+）/λ（++），推测IgG4相关肾病的可能。
IgG4相关肾病是IgG4相关疾病（即一类由免疫介导的可累及全身组织器官的纤维化炎性疾病）在累及肾脏时的统称，主要包括IgG4相关肾小管间质性肾炎、继发于IgG4相关的膜性肾病、肾脏炎性假瘤等。该患者的实验室检查结果满足年Kawano在IgG4相关肾病的诊断标准中所提及的第1条与第3条，即出现肾脏受损表现以及血清IgG4水平≥mg/dL。目前患者仍在随访，需进一步的病理或影像学检查以明确是否满足该病的诊断标准。
植物固醇血症与IgG4相关肾病由于发病率低，容易被漏诊及误诊，近年来已引起越来越多的