侯应龙
山东第一医科大学
医院
经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为一种治疗冠状动脉狭窄性病变的有效手段，即使是药物涂层支架的广泛应用，甚或以药物球囊为标志的无植入年代，PCI术后再狭窄是影响其远期疗效与预后的重要因素。而支架内再狭窄（ISR）依然是PCI术后再狭窄的主要群体。ISR可能导致主要心血管不良事件（MACE）的复发，包括心绞痛、急性心肌梗死，甚至心源性猝死。因此，再次
ISR通常被定义为冠脉造影显示大于或等于管腔直径50%的新增生性病变，涉及支架段或支架两侧相邻5mm范围内。根据支架植入后发生ISR的时间，可将其分为急性（24h），亚急性（24h-30d），晚期（30d-1y）和极晚期（＞1y）。根据血管造影狭窄长度及其与支架的关系，Mehran将裸支架内再狭窄（BMS-ISR）分为4型:I型(局灶型)，支架内再狭窄长度≤10mm，也可以呈多灶分布;II型(弥漫型)，再狭窄局限在支架内，长度10mm;III型(增殖型)，狭窄长度10mm，并且累及支架的一端或两端;IV型(完全闭塞型)，支架内完全闭塞，TIMI血流0级。而Waksman等人根据再狭窄的具体作用机制，提出一个针对药物洗脱支架内再狭窄（DES-ISR）的分类系统，以便制定相应的治疗方案，具体分为机械性（I型）、生物性（II型）或混合型（III型）、慢性完全闭塞（IV型）和之前已使用2个以上支架（V型）。这种分类可能有助于对病人实施个体化治疗，对提高临床疗效至关重要。
ISR的发生机制是多因素的，包括机械因素、生物学因素、病人因素和操作者因素等。机械因素可能主要与支架尺寸过小，广泛的血管钙化导致支架扩张不充分或支架断裂有关；而生物学因素包括局部炎症导致新内膜组织增生和晚期新动脉粥样硬化。与BMS相比，DES可减少并延迟新内膜组织增生，并且与BMS的弥散内膜增生模式不同，DES更为集中，通常涉及支架边缘。晚期新动脉粥样硬化定义为载脂巨噬细胞在支架部位动脉内膜积聚，伴有或不伴有坏死核心形成或钙化。天然动脉粥样硬化是一种慢性、复杂和进行性的病理过程，而晚期新动脉粥样硬化是一个相对较快的过程，是ISR的主要发生机制。另外，患者高龄、糖尿病、高血压、吸烟等以及术者操作的熟练程度、对术式的选择或处理策略也是影响ISR的重要因素。
3.1支架再植入
临床试验结果表明，再次DES植入和药物球囊（DCB）扩张均能获得较为成功的临床结果，因此，欧洲临床实践指南同时推荐了这两种ISR的治疗策略（IA），并推荐同时应用冠脉内影像手段评价病变和辅助治疗。DAEDALUS研究是一项纳入10项随机临床试验的荟萃分析，共纳入例ISR患者（个病灶），其中例（个病灶）应用紫杉醇药物球囊（PCB）治疗，例（个病灶）再次使用DES治疗。该研究主要终点是TLR（由于靶病变节段复发性狭窄引起的任何血运重建，包括经皮或外科手术）；主要安全性终点是全因死亡，心肌梗死或靶病变血栓形成的复合终点。3年随访发现，在BMS-ISR患者中，DCB和DES同样有效且安全。在DES-ISR患者中，与DCB相比，再次植入DES不仅安全，且更为有效。但目前仍没有明确的证据指导哪种类型的DES应该用于DES-ISR的治疗，并且在再次植入DES时是否应该改变支架类型也没有达成共识。
近年，有学者推崇生物可降解支架在ISR中的使用价值。在ISAR-TEST4研究中，名患者被随机分为BP-SES（生物降解聚合物西罗莫司洗脱支架）组（n=）、PP-EES（永久性聚合物依维莫司洗脱支架）组（n=）或PP-SES（永久性聚合物基西罗莫司洗脱支架）组（n=），5年随访结果显示，TLR的累积发生率为7%–10%，延长随访至10年，大约20%的患者需要TLR。并且两种DES在10年内的安全性、有效性似乎不受聚合物类型的影响。这一发现与其他临床试验的观察结果一致，在3-5年的时间点，生物可降解聚合物DES与永久性聚合物DES的治疗效果相当，并无明显优势。
3.2单纯普通球囊扩张
单纯球囊血管成形术（POBA）是最早用于ISR处理的方式之一。POBA技术简单，风险低，扩张后即刻获益。不足之处在于，球囊扩张数分钟后即可出现组织弹性回缩，导致早期管腔丢失。这导致接受POBA治疗患者的再狭窄发生率高达50%。并且扩张时狭窄部位的球囊滑脱、支架边缘相关的损伤和并发症也始终是一个值得
药物涂层球囊血管成形术与POBA相似，在球囊上添加了抗增殖药物涂层，被认为是一种用于治疗ISR的替代策略。与再次植入DES相比，DCB的优势包括四个方面：①DCB可以在血管壁均匀分布抗增殖药物。不会由于支架扩张不足或金属分布不均匀，而引起内皮化延迟，也不会留下支架金属网的残留物，避免内皮炎症反应。②DCB可以避免重复支架植入，减少对冠脉解剖结构的影响，并保留患者再次接受治疗的机会。③DCB也适用于凝血异常或出血高风险的患者。④DCB治疗过程可重复和多次操作。一项多中心前瞻性研究中，75个中心共纳入例个病灶，其中名患者为DES-ISR或BMS-ISR，名患者为新发冠脉狭窄，均进行了PCB血管成形术，评估其安全性和有效性。结果显示，与DES再狭窄相比，PCB治疗BMS-ISR患者的TLR显著降低（3.8%比9.6%，p0.）。提示，与DES-ISR相比，PCB对BMS-ISR更有效。德国PEPCADIIISR研究，共纳入名BMS-ISR患者，其中包括66名患者使用PCB治疗，65名患者使用紫杉醇洗脱支架（PES）治疗。随访6个月后，冠脉造影显示PCB组的晚期管腔丢失率（LLL）低于PES组。在12个月的随访中，PCB组与PES组的MACE发生率分别为7.6%和16.9%；在36个月时，PCB组与PES组的MACE发生率分别为9.1%和18.5%。这些结果提示，在BMS-ISR患者中，与PES比较，使用PCB的患者其长期血管造影和临床结局更好。而近期一项荟萃分析，纳入9项随机对照试验和9项观察性研究，共例患者（DCB组例，DES组例）进行分析，且对所有结果进行了DES-ISR和BMS-ISR亚组分析。结果表明DCB对不同类型的ISR（BMS-ISR或DES-ISR）似乎显示出与DES相似的疗效和安全性。
目前DCB最常用的药物涂层是紫杉醇，值得注意的是，美国FDA最近发布了关于外周动脉疾病中使用PCB的警告声明：“PCB和PES治疗外周动脉疾病可能与死亡率增加有关。警告声明主要来自一项发表于年12月的系统性研究回顾和荟萃分析，作者推测紫杉醇的晚期*性可能是导致死亡率增加的原因。由于冠脉药物球囊比外周动脉药物球囊小的多，且DCB超过54.4%的初始涂层药物在向冠脉内输送过程中被冲洗掉，相比起外周药球，只有较少的紫杉醇进入血液。一项大型荟萃分析对年至年间发表的26项随机对照试验中的例PCB治疗患者进行分析，发现紫杉醇药物涂层是安全的，在冠脉内使用不会增加长期死亡率，在DAEDALUS研究中也得出相同的结论。并且西罗莫司药物球囊的出现有望消除人们对紫杉醇晚期*性的担忧，西罗莫司作为细胞抑制剂而不是细胞*性药物，可能具有更好的安全性。
3.4棘突球囊与切割球囊
DCB治疗的功效依赖于抗增殖剂初始快速的转移和随后在组织中的保留，这是持续抑制细胞增殖所必需的。实验数据表明，对血管壁的微损伤可能会增强DCB抑制新内膜生长的能力。在临床实践中，可以通过切割或棘突球囊来实现新内膜的修饰。早期研究结果显示，切割球囊疗效明显优于单纯POBA，但是，RESCUT试验在7个月的随访中没有显示出其治疗优势，单纯应用切割球囊并不减少MACE的发生。Kong等人应用BMS植入猪冠状动脉诱导ISR发生，28d后，按照三种不同治疗策略随机分为3组：切割球囊组，PCB组和切割球囊+PCB组。与切割球囊相比，切割球囊+PCB的晚期管腔丢失和新内膜面积较低。在近期一项研究中，仍使用猪冠脉再狭窄模型。随访一个月后，用切割球囊或紫杉醇涂层洗脱切割球囊（PECB）治疗BMS-ISR。治疗一个月后，进行冠脉造影，评估组织病理学和组织形态计量学参数等。发现与切割球囊相比，PECB处理的冠脉新内膜面积、平均新内膜厚度和狭窄面积百分比均降低，提示药球+切割球囊联合应用治疗ISR可能有更好的疗效。
Kufner等人的研究表明，在6个月时的血管造影随访发现，使用棘突球囊进行预处理比单纯POBA的管腔直径狭窄程度显著降低（35.0±16.8%对40.4±21.4%，p=0.），并且在DES-ISR的患者中，用棘突球囊修饰新内膜可提高DCB的抗再狭窄效果。然而，另一项前瞻性多中心研究表明，可降解支架植入之前用棘突球囊预处理无法改善主要终点和所有其他相关的晚期血管造影结果，不能改善这些患者的长期临床受益。因此，不论是切割或棘突球囊的应用，都还需要更多的临床证据。
3.5准分子激光冠脉成形术
一些报道显示准分子激光冠脉成形术（ELCA）是治疗ISR手段之一，但具体机制尚不清楚。可能是通过结合新内膜组织挤压、支架扩张和破坏支架支柱后的斑块等来实现的。Masami等人采用OCT技术评价了ELCA治疗ISR后新生内膜组织的改变情况，并比较了ELCA和切割球囊血管成形术之间的OCT和临床结果。他们连续纳入21例接受ELCA或切割球囊治疗的局灶性ISR患者入组。所有患者均接受了12-15个月的随访。OCT参数包括支架内新生内膜的最大厚度，撕裂数量，最小管腔尺寸和面积。临床事件包括TLR，急性心肌梗死，死亡和支架内血栓形成。结果发现，与切割球囊相比，ELCA治疗ISR病变后即刻显示更大的管腔面积和更少的内膜撕裂，这可能支持ELCA对局灶性ISR的正性作用。近期一项研究，针对42例（44个ISR病灶）接受DCB治疗的患者，行ELCA加棘突球囊扩张术（ELCA组，n=18）或单纯棘突球囊扩张术（非ELCA组，n=24）预处理，所有患者均进行干预前、干预后即刻和干预后6个月的连续评估，也显示，DCB治疗ISR前应用ELCA可能有利于改善晚期血管造影和临床结果。
3.6冠脉内近距离放射治疗
近距离放射治疗是在冠脉病变节段内使放射性同位素短暂沉积，目的是抑制ISR区域内的新生组织生长。尽管近距离放射治疗取得了初步成功，但由于治疗过程的复杂性以及放射防护和辐射剂量的问题，这项技术开展受到限制。此外，有研究5年的随访结果显示，近距离放射治疗在降低ISR和TLR率方面不如DES更具优势。近距离放射治疗主要用于难治性或多层支架ISR，必要时可间隔12个月重复治疗。近距离放射治疗后，由于内皮化延迟，患者应终生抗血小板治疗。
3.7口服药物
局部作用于支架植入部位的免疫抑制药物在全身给药时是否具有相似的疗效和安全性仍存在争议。有研究显示：在接受PCI治疗的患者中，与单纯BMS相比，BMS+口服免疫抑制剂治疗可降低TLR及ISR的风险，但与单纯DES相比未见明显差别，多次尝试使用包括阿昔单抗、西罗莫司、皮质类固醇和紫杉醇等在内的抗增殖药物来治疗ISR效果并不明显，而且伴随诸多不良反应。
3.8其他治疗
软组织更有可能对单纯高压球囊扩张治疗反应良好，而钙化病变可能需要包括冠脉内旋切或血管内碎石术在内的辅助治疗。对于反复发生ISR的患者，外科冠脉旁路移植术也可作为一种治疗选择。
综上所述，ISR仍然是一个具有挑战性的临床问题。对于ISR的治疗，由于ISR的病因不同，治疗策略也具有可选择性。基于目前的临床研究证据，DES与DCB的疗效似乎最令人满意。也期待新的治疗技术和方法的出现，可望进一步改善ISR的临床结局。
作者：贾晓萌 侯应龙
单位：山东第一医科大学医院扫码查看学术荟萃专题
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