弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的病理亚型。R-CHOP治疗方案虽然改善了患者的生存状况，但多数DLBCL仍预后较差，还有约40%DLBCL患者会出现疾病进展，后线缺乏标准治疗方案。且当患者合并多种疾病，一般状况较差时，如何选择后线治疗方案？本文的这一例应用新型BTK抑制剂治疗双表达DLBCL患者诊治经过，或为临床提供更多思考。
张瑾主任医师浙江医院
一81岁高龄患者3月余前无明显诱因下出现左侧季肋部为主胀痛，伴进食后上腹部不适。无恶心呕吐、无畏寒发热、无腹泻、无盗汗消瘦等。3月来患者症状反复，无明显缓解因素。患者1周前至我院门诊就诊，查腹部增强CT：1.左肝术后，肝内外胆管扩张，肝门部为主胆管壁厚强化、欠光整，结合病史，癌需考虑；2.左中腹壁外团块影，周围腹腔多发子灶、伴后腹膜多发肿大淋巴结，恶性肿瘤考虑；3.肝硬化，胆囊未见，双肾囊肿。动脉硬化；4.子宫附件未见。现为求进一步诊治，拟“腹部肿物”收住入院。
患者子宫肌瘤术后40余年。胆囊切除术后30余年。高血压病10余年。6年前左半肝及尾状叶切除术[胆管上皮异型增生，局灶癌变（高分化腺癌）]。
本次入院详情入院检查：神志清、精神可，全身皮肤未见明显*染，浅表淋巴结未及肿大，双肺呼吸音清，未及干湿性啰音，心律齐，杂音未及，腹部稍膨隆，腹软，腹部可见陈旧性手术疤痕，腹部无明显压痛、反跳痛，墨菲氏征阴性，四肢肌力及肌张力可，病理征阴性。
相关辅助检查：心电图提示窦性心律，前壁轻度T波改变；血常规检查白细胞计数3.3×/g，红细胞计数3.66×/g，血小板计数47×/g，单核百分数13.6%，中性粒细胞百分数39.0%；乳酸脱氢酶IU/L；心脏彩超示室间基底段增厚，左房增大，轻度三尖瓣反流伴中度肺动脉高压，另有轻度二尖瓣、主动脉反流。
影像学检查：上腹部、盆腔增强示，左肝术后，肝内外胆管扩张，肝门部为主胆管壁厚强化、欠光整，结合病史，癌因考虑；左中腹壁外团块影，周围腹腔多发子灶，伴后腹膜多发肿大淋巴结，恶性肿瘤考虑；肝硬化，胆囊未见，双肾囊肿，动脉硬化；子宫附件未见。
超声检查：双侧乳房、腋下彩超检查，双乳超声未见明显异常；双侧腋下超声未见明显肿大淋巴结。
甲状腺彩超检查提示，甲状腺左叶术后，右叶多发结节，考虑结节性甲状腺肿；其中，中上极结节建议随访。
病理骨髓穿刺：骨髓有核细胞增生活跃，粒系占69.0%，红系21.0%，粒红比=3.29:1；粒系增生活跃；红系增生尚活跃；巨核细胞量减低，巨核细胞功能差，散在及成堆血小板少量可见；涂片未见淋巴瘤及其他特殊异常细胞。
病理检查，镜下示造血组织约占30%，粒系增生活跃，各阶段粒细胞均可见，以中晚幼及以下阶段细胞增生为主；红系增生活跃，有核红细胞散在分布，幼红细胞簇可见；巨核系增生活跃，数量及分布未见明显异常。
（腹腔肿物穿刺）弥漫大B细胞淋巴瘤，伴重度挤压伤。免疫组化A片：CK-pan（-）、CD20（+）、CD3（-）、Ki-67（高表达）、CD79a（+）、C-Myc（约40%+）、CD21（-）、CD10（-）、BCL-6（+）、MUM1（-）、BCL-2（-）、CyclinD1（-）、CD5（局灶+）、TDT（-）、MYC-FISH（+）、BCL-6-FISH（+）。
诊断非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤GCB亚型II期A组IPI评分3分。高血压病、低钾血症；子宫肌瘤术后、胆总管切开取石术后、左半肝及尾状叶切除术后、胆囊切除术后；结节性甲状腺肿。
治疗经过TREATMENT.8.20开始，予R2+泽布替尼免疫靶向治疗：[国产]利妥昔单抗针mg静脉滴注QW*4dose，来那度胺25mg口服每日一次D1-21，泽布替尼mg口服每日两次。
复查CT提示，左腹肿块、左肾上腺结节、后腹膜淋巴结均较.7.30缩小。左膈抬高，左肝及胆囊术后，慢性胆管炎，双肾小囊肿，子宫术后，动脉壁钙化。疗效评价为，部分缓解（PR）。
.9.29复查CT提示，评估肿瘤较8.20缩小，疗效评估PR。因此予以ZR2继续治疗。
.11.29进一步复查腹部CT提示，淋巴瘤治疗后改变，左腹结节、左肾上腺小结节、后腹膜小结节较.9.29相仿。左膈抬高，左肝及胆囊术后，慢性胆管炎，双肾小囊肿，子宫术后，动脉硬化。疗效评价为，部分缓解（PR）。疗效评价为PR。
行R+泽布替尼方案进行治疗。治疗后无不适，予出院，约1月后入院行下一周期化疗。
病例小结本病例中的81岁高龄患者合并高血压、低钾血症、子宫肌瘤术后、胆总管切开取石术后、左半肝及尾状叶切除术后、胆囊切除术后等多种疾病，无法耐受化疗。曾予R2+泽布替尼治疗，达到PR。本次行R+泽布替尼为主的方案进行治疗。治疗期间，患者无明显不良反应，治疗效果可观，患者持续PR。
思考与体会DLBCL存在很大的生物学异质性，其不同诊断类型，往往直接关系到临床治疗效果及患者生存期。
随着以利妥昔单抗等免疫药物的出现，DLBCL治疗水平得到了极大提升，但仍有40%的患者在标准R-CHOP一线治疗后无法治愈，会进展为复发/难治DLBCL。值得一提的是，无法治愈的患者多为特殊类型DLBCL，且常伴有预后不良因素。多项研究表明，BTK抑制剂在某些特定类型DLBCL的治疗中显示出了一定疗效的获益。
如该病例中，患者年龄较大，且病史复杂，合并高血压、低钾血症，并史，并进行过子宫、胆总管切开取石术、左半肝及尾状叶切除、胆囊切除等手术，经过充分考虑，予患者利妥昔单抗及进行了创新性结构改造的新一代BTK抑制剂泽布替尼。泽布替尼对BTK靶点特异性更高、脱靶效应更低，并拥有更优的药代动力学效应。年ASH-AU研究表明，泽布替尼单药治疗DLBCL的ORR达31%。此外，BTKi口服给药，用药方便，靶点抑制精准，3/4级不良事件较少，单药疗效相对稳定，联合治疗也不影响CD20的ADCC作用。现有数据表明，新一代BTKi抑制剂泽布替尼对于部分淋巴瘤疗效更佳。
而在该病例的治疗中，这一结果也得到了证实。我们有理由相信，我国原来越多的原研药物将承载着广大临床医生和患者的希望，让更高效、更低*性的治疗方案成为现实，切实造福我国乃至世界范围内更多的淋巴瘤患者！
科室介绍：
关于泽布替尼：
泽布替尼是由我国百济神州公司自主研发的新一代强效BTK抑制剂。泽布替尼通过创新、优化的分子结构，对BTK靶点选择性更强且脱靶效应更低，可最大程度提高BTK占有率并最小化脱靶作用，从而特异性地减少治疗过程中不良事件的发生。基础研究表明，使用泽布替尼后在外周血和淋巴结中均可观察到完全持久的BTK占有。
泽布替尼自年6月正式立项研发，如今在全球的临床试验中，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、滤泡性淋巴瘤（FL）等，泽布替尼均表现出更高的有效性和安全性。
年11月15日，泽布替尼以“突破性疗法”的身份被美国FDA以快速通道资格审批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成年MCL患者，打破了中国抗癌新药“只进不出”的历史。年6月3日，泽布替尼（百悦泽?）获中国国家药品监督管理局批准，在中国上市。
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