本文刊于：中华儿科杂志,,58(05):-
DOI：10./cma.j.cn-0108-
作者：王陈红沈晓霞陈鸣艳马晓路施丽萍杜立中
单位：浙江大医院国家儿童健康与疾病临床医学研究中心
通信作者:马晓路
Email：maxiaolu_zjuch
zju.edu.cn摘要
目的探讨两种支气管肺发育不良（BPD）诊断及分度标准对早产儿BPD诊断和预后判断的影响。方法采用回顾性病例分析研究，研究对象为年1月至年12月浙江大医院新生儿重症监护病房收治的例出生胎龄32周、存活14d且诊断符合年美国国立儿童健康与人类发育研究所（NICHD）定义（简称标准）的中重度BPD或14日龄至校正胎龄36周前因肺实质性疾病或呼吸衰竭而死亡的早产儿，根据年美国NICHD的新诊断标准（简称标准）重新分度（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及ⅢA度）。采用t检验、非参数检验或χ2检验比较两种BPD标准分度患儿的临床特征及预后。结果例患儿中男例，根据标准诊断为中度62例、重度84例、无法分度11例；根据标准诊断为Ⅰ度51例、Ⅱ度29例、Ⅲ度66例、ⅢA度11例。标准的Ⅱ度患儿总用氧时间、正压通气、气管插管持续时间均明显大于标准的中度BPD患儿[80（65,95）比65（59,77）d，52（38,58）比30（19,48）d，10（2,17）比4（0,12）d，Z=-2.，-3.，-2.，P均0.05]。标准中重度BPD的病死率为10.3%(15/)，标准BPD的病死率为16.6%（26/）；标准Ⅲ及ⅢA度患儿的病死率为33.8%（26/77），明显高于标准重度BPD的病死率[17.9%（15/84），χ2=5.，P0.05]。结论年NICHD的BPD定义及分度标准可导致重度BPD患儿的漏诊或无法分度，使重度BPD患儿的发生率和病死率被低估。随着极低及超低出生体重儿存活率增加，支气管肺发育不良（bronchopulmonarydysplasia，BPD）已成为早产儿呼吸系统最重要的合并症，严重者可并发肺动脉高压（pulmonaryhypertension,PH），影响远期呼吸功能、神经系统预后。BPD的概念最早于年由Northway等[1]提出，随后其诊断标准几度变迁，目前广泛应用于临床研究的是年由美国国立儿童健康与人类发育研究所（NationalInstituteofChildHealthandHumanDevelopment，NICHD）制定的BPD诊断和分度标准（该标准发表于年，以下简称标准）[2]。但近几年，随着存活早产儿人群特征的变化以及新的呼吸支持模式如高流量鼻导管吸氧的应用等使许多患儿的BPD无法用原来的诊断标准进行分度[3]，这不利于给患儿提供个体化的精准治疗，也不利于多中心的流行病学研究。因此越来越多的学者认为BPD定义有必要进行更新及完善。年美国NICHD再次召开研讨会，修定了更为细化的BPD定义及分度标准（以下简称标准）框架[4]。本研究回顾性分析了浙江大医院新生儿重症监护病房（neonatalintensivecareunit，NICU）于—年收治的出生胎龄32周以下的中重度BPD患儿的临床特征及预后，旨在比较及两个标准对临床诊断及预后判断的影响。对象和方法一、对象本研究系回顾性病例分析研究，已获浙江大医院伦理委员会审核批准（-IRB-）。纳入标准为：（1）年1月至年12月NICU收治的出生胎龄32周，存活14d的早产儿；（2）诊断符合标准的中重度BPD或14日龄至校正胎龄36周因肺实质性疾病和呼吸衰竭而死亡[2]。排除标准：（1）住院过程中家属放弃治疗者；（2）存在复杂性先天性心脏病、致死性先天畸形患儿。共例早产儿纳入研究。二、两个诊断标准1．标准及分度：吸氧至少28d，对于出生胎龄32周者，在校正胎龄36周或出院时进行评估；出生胎龄≥32周者生后56d或出院时评估：不需吸氧者为轻度；需吸氧，吸入氧浓度（fractionofinspiredoxygen，FiO2）0.30为中度；需吸氧，FiO2≥0.30或需正压通气者为重度。2．标准及分度：出生胎龄32周的早产儿，伴有影像学证实的持续性肺实质病变，校正胎龄36周时至少连续3d需要以下呼吸支持和FiO2才能维持氧饱和度0.90~0.95。（1）Ⅰ度采用FiO2为0.21的经鼻持续气道正压通气（nasalcontinuouspositiveairwaypressure,NCPAP），无创间歇正压通气（noninvasiveintermittentpositivepressureventilation,NIPPV）和流量≥3L/min的鼻导管；FiO2为0.22~0.29的流量1~3L/min的鼻导管或头罩吸氧；FiO2为0.22~0.70的流量1L/min的鼻导管。（2）Ⅱ度采用FiO2为0.21的有创间歇正压通气（intermittentpositivepressureventilation,IPPV）；FiO2为0.22~0.29的NCPAP、NIPPV和流量≥3L/min的鼻导管；FiO2≥0.30的流量1~3L/min的鼻导管或头罩吸氧；FiO20.70的流量1L/min的鼻导管。（3）Ⅲ度采用FiO20.21的有创IPPV；FiO2≥0.30的NCPAP、NIPPV和流量≥3L/min的鼻导管。（4）ⅢA度因持续性肺实质疾病和呼吸衰竭而早期死亡（14日龄至校正胎龄36周内），排除因坏死性小肠结肠炎（necrotisingenterocolitis,NEC），重度脑室内出血（intraventricularhemorrhage,IVH），败血症等其他原因死亡者。三、研究方法回顾性查阅患儿住院病历，收集围生期、住院资料，并查阅随访门诊的随访资料。（1）围生期指标包含患儿母亲羊水过少、妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、胎膜早破、产前激素的应用、分娩方式。（2）临床指标包含出生胎龄、出生体重、性别、Apgar评分；住院期间的原发疾病和并发症包含为小于胎龄儿（smallforgestationalageinfant,SGA），新生儿呼吸窘迫综合征（neonatalrespiratorydistresssyndrome,NRDS），有血流动力学意义的动脉导管未闭（hemodynamicallysignificantpatentductusarteriosus,hsPDA），新生儿肺炎，败血症，NEC，IVH，宫外生长发育迟缓（extrauterinegrowthretardation,EUGR），PH；住院期间的呼吸治疗包含各种呼吸支持模式、参数及持续时间等。（3）随访资料包含校正胎龄36周时的呼吸支持模式及FiO2、出院后是否家庭氧疗。患儿出院后定期接受门诊随访至校正年龄18~24月龄，包括各项生长发育指标、神经行为评估以及各种并发症如PH，定期复查超声心动图监测肺动脉压力。SGA、NRDS、NEC、IVH、EUGR、新生儿肺炎、败血症诊断参考《实用新生儿学》（第4版）[5]。hsPDA定义为动脉导管直径1.5mm，存在逆行降主动脉血流，左房/主动脉根部直径1.4[6,7]。PH定义为14日龄后因持续性肺部疾病或氧依赖基础上出现的肺动脉压持续增高，即肺动脉收缩压大于体循环收缩压的50%或心脏超声检查提示收缩末期室间隔位置比较平坦或凸向左心室[8]。根据标准对研究对象重新分度[4]。四、统计学处理采用SPSS20.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以±s表示，2组独立样本间比较采用t检验。非正态分布计量资料以M（Q1,Q3）表示，组间比较采用非参数检验法。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。P0.05为差异有统计学意义。结果一、一般情况例患儿中男例（63.7%）、女57例（36.3%），出生胎龄（28.0±1.5）周、出生体重（±）g，死亡26例。二、按不同标准分度例患儿按标准分为中度62例（39.5%,其中13例患儿校正胎龄36周时接受FiO20.30的高流量鼻导管吸氧），重度84例（53.5%），另有11例（7.0%）于校正胎龄36周前死亡。按标准分为Ⅰ度51例（32.5%），Ⅱ度29例（18.5%），Ⅲ度66例（42.0%），ⅢA度11例（7.0%）。三、不同标准下BPD患儿临床资料的比较标准Ⅰ度与标准中度、标准Ⅱ度与标准中度、标准Ⅲ度与标准重度、标准Ⅲ及ⅢA度与标准重度比较，各项围生期指标差异均无统计学意义（P均0.05，表1）。除标准的Ⅱ度患儿高氧暴露（持续3d以上FiO20.60）比例明显大于标准的中度BPD患儿（χ2=4.，P=0.，表2）外，标准Ⅰ度与标准中度、标准Ⅱ度与标准中度、标准Ⅲ度与标准重度、标准Ⅲ及ⅢA度与标准重度BPD患儿比较，合并症发生率差异均无统计学意义（P均0.05，表2）。四、不同标准下BPD患儿的近期预后标准的Ⅱ度患儿总用氧时间、正压通气、气管插管持续时间均明显长于标准的中度BPD患儿，差异均有统计学意义（Z=-2.、-3.、-2.，P=0.、0.、0.，表3）。标准BPD的病死率为16.6%（26/）,标准中重度BPD病死率为10.3%(15/)。标准Ⅲ及ⅢA度患儿的病死率明显高于标准重度BPD组（χ2=5.，P=0.，表3）。死亡的26例患儿中20例（76.9%）伴有PH。讨论随着围生医学和新生儿医学的发展，早产儿存活率明显提高，但BPD的发生率并没有下降，同时因极不成熟早产儿存活率升高，甚至还呈上升趋势。—年Vermont-Oxford数据库以及近20年的NICHD新生儿研究网络的资料均支持这一结论[9,10]。我国早产儿BPD的发生率也呈上升趋势，其中出生胎龄小于28周BPD的发生率从19.3%上升至51.7%[11,12]。BPD的发生率及严重程度是早产儿众多临床试验的重要评价指标之一，是衡量不同医疗中心早产儿救治水平的重要标准，因此其定义和分度标准的准确性与一致性是保证研究质量的前提。年Northway等[1]首次提出BPD时，主要描述NRDS早产儿在长时间机械通气和高浓度氧疗后出现的具有特征性胸X线片改变的慢性肺部疾病。此后，BPD的定义及命名一直存在争议。标准提出了以校正胎龄36周（出生胎龄32周）或出生后56d（出生胎龄≥32周）时的氧浓度和呼吸支持模式为依据进行分度。随后，该定义和分度标准被广泛用于临床研究，包括多中心流行病学研究。但由于不同NICU中心早产儿的目标氧饱和度和临床给氧指征不统一，使校正胎龄36周的实际氧需求存在较大的差异，从而影响不同中心之间BPD的发生率[4]。2年，Walsh等[13]在此基础上提出了BPD的生理学定义，即校正胎龄36周进行"空气挑战测试"，如空气吸入下维持经皮血氧饱和度0.88的时间60min，则定义为BPD。该生理学定义使BPD诊断率下降10%，且不同中心之间的差异减小，Walsh等[14]认为该定义更适合不同中心之间关于BPD预后的比较。随着NICU中救治的早产儿人群的逐渐变化和呼吸支持技术的不断更新，原有BPD定义已无法契合现今临床实践及研究的需要。例如高流量鼻导管的应用已经使许多患儿的BPD程度无法用标准进行分类，或可能被错误地进行分类[3]。本研究中有13例患儿校正胎龄36周时的呼吸支持为FiO20.30的高流量鼻导管吸氧，按标准，FiO20.30，将其归入中度BPD，然而高流量鼻导管可产生一定的压力[15]，若将其视为正压通气，则可能被归入重度BPD，从而造成混乱。另一方面，标准把校正胎龄36周时仍需≥0.30氧浓度的患儿无论是否接受有创机械通气都列入重度BPD，但事实上，这些患儿中疾病严重度的跨度很大，临床结局也大不一样。另外，标准的BPD定义未纳入早期因呼吸系统疾病死亡的病例，而这部分患儿，正是最有可能发展为重度BPD的。由于上述因素的存在，使得标准不再契合现今临床和研究的需求。在这样的背景下，标准把新的无创辅助通气模式和不同氧浓度需求紧密联系在一起，拟定了更为细化的分度标准，同时把因为肺部疾病而早期死亡的病例单独列为一组，因此可以更精准地评估不同患儿的严重程度及预后。根据标准，校正胎龄36周时患儿如果不用氧或正压通气，无论前期是否累计用氧28d，都不诊断BPD。基于此，本研究仅纳入了校正胎龄36周时需要用氧或正压通气的患儿，即标准下的中度和重度患儿。不同BPD定义及分度的预后判断也不一致。加拿大学者研究了不同校正胎龄的氧需求对远期肺部结局的影响，发现校正胎龄40周的氧需求或呼吸支持用于预测远期严重呼吸疾病及18~21月龄神经系统的预后效果最佳[16]，但因大部分早产儿校正胎龄40周时已出院，因此临床评估较难实施。本研究比较了及标准下BPD患儿的临床结局，发现无论哪种定义，均表现为BPD程度越重，预后越差，病死率越高，死亡均发生于重度或Ⅲ及ⅢA度的BPD患儿。而且应用标准时，由于纳入了早期死亡的ⅢA度BPD患儿，Ⅲ及ⅢA度患儿病死率（33.8%）显著高于标准下重度BPD的病死率（17.9%）。校正胎龄36周前因严重肺部疾病死亡的患儿本为最有可能发展为重度BPD的，但这些患儿被标准排除在BPD的诊断之外，使重度BPD的发生率和病死率被低估。Patel等[17]在极早早产儿的死因调查中发现虽然因肺部疾病死亡的总体比例有所下降，但肺部疾病尤其BPD仍是其校正胎龄36周前的重要死因之一。Poindexter等[3]研究发现校正胎龄36周前40%的死亡是由于肺部疾病引起，但这些患儿并未被定义为BPD。标准将校正胎龄36周前因肺部疾病和呼吸衰竭而死亡的患儿归入ⅢA度，使这一问题得到校正。但是标准对氧的需求和呼吸支持模式通过氧依赖的程度来进行评估也并不是完美的，校正胎龄36周的病情变化可导致单次评估引起的错误分类。近来有单纯以呼吸支持形式，如校正胎龄36周需氧流量是否2L/min、是否需要有创通气（不管氧浓度的多少）来进行评估，似乎对长期预后的敏感性更好[18]。BPD除了影响早产儿存活率外，对其生存质量也有很大影响，可引起一系列近期及远期并发症。本研究应用两种分度标准均发现BPD程度越重，EUGR、PH等并发症的发生率越高，呼吸支持的时间更长，出院后需要家庭氧疗的概率更大，住院时间也更长。其中PH是中重度BPD的一个严重并发症，BPD患儿因肺小动脉数目减少、肺泡-毛细血管气体交换面积减少，生后在低氧、感染、炎症因子、肺血管重塑等因素的作用下肺血管张力和反应性升高，最终形成PH[19]，Vayalthrikkovil等[20]报道BPD患儿中PH的发生率高达38%，Khemani等[21]报道合并PH的BPD患儿2岁以内的病死率可达48%。本研究中死亡的26例患儿中76.9%（20例）伴有PH。PH主要发生在重度或Ⅲ及ⅢA度BPD患儿中，其中Ⅲ及ⅢA度患儿PH的发生率又高于重度BPD患儿，提示标准在排除早期死亡患儿的同时还低估了重度BPD患儿PH的发生率。综上，标准BPD定义及分度标准已无法满足临床实践和科研现状的需求，可引起中重度BPD患儿的漏诊或分度不准确，重度BPD患儿的病死率及并发症率被低估。而修订版定义和分度标准能在上述方面弥补标准的不足和局限性。鉴于本研究为单中心回顾性分析，且患儿的随访时间较短，标准对于BPD患儿远期预后的评估价值尚需更多随访性资料来检验。另外，在应用过程中，还体会到标准中各分度标准的表述较为复杂，不易记忆，在临床应用和验证过程中或许还应进一步完善。参考文献（略）
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