近来在武汉等地流行的新型冠状病*感染疾病，已被WHO正式命名为“冠状病*疾病（coronavirusdisease,COVID-19）”，目前疫情依旧严峻，危重症的死亡率还很高[1-2]。在临床上人们通常将这类病*感染性疾病分为隐匿型（无症状感染者），有症状无肺炎，轻、重症肺炎等多种类型，严重者可合并急性呼吸窘迫综合征、脓*症休克及多器官功能不全，由于缺乏针对病*的有效治疗药物，可因治疗无效而死亡[3-6]。但是，临床上有部分COVID-19死亡患者并非死于原发病的加重，而是死于临床上一些意外事件，如果早期识别和积极干预，常常是可以避免的，通常被称之为可预防性死亡（preventabledeath）[3，7]。明·朱柏庐《治家格言》中写道：“宜未雨而绸缪，毋临渴而掘井。”为避免和减少临床上非预期死亡的发生，现解析冠状病*疾病救治中的意外猝死的病理生理过程。
1窒息呼吸道梗阻的死亡率很高，但更需强调的是，呼吸道梗阻引起的死亡多是非预期的意外猝死。许多因素如呼吸道异物、胃食道反流与误吸、喉痉挛和喉头水肿、肿瘤压迫、舌后坠等，均可引起急性呼吸道梗阻，甚至危及生命。即使已建立的气道也会发生意外事件，如导管脱落、漏气、气管导管脱出、气管导管扭折、分泌物堵塞等，也会引起急性呼吸道梗阻。对于COVID-19患者，为避免病*的播散，常使用密闭式吸痰系统，有研究表明其对痰液的清除作用，劣于开放式吸痰系统，容易造成痰液堵塞。这些原因均可导致呼吸道梗阻和窒息，是患者意外死亡的首位原因，提示在临床上应对每一个危重病患者，均需评估呼吸道梗阻的风险；紧急情况下，可迅速建立人工气道，维持和保证呼吸道通畅。
昏迷患者出现窒息也容易漏诊，因为患者无意识，缺乏窒息后烦躁等主观症状，但是在心电监护上，还是有明显变化的，主要征象是伴有血压逐步下降的心率逐渐减慢，后者常提示气道阻塞，应及时处理。还有Mendelson综合征也容易误诊，后者又称吸入性酸肺综合征(acid-pulmonary-aspirationsyndrome)，是指酸性胃液引起的严重的酸－误吸综合征,胃酸误吸可导致支气管痉挛，肺间质水肿及肺透明膜变，表现为哮喘样呼吸、发绀、呼吸困难、呼吸阻力增加和心动过速，双肺可闻支气管哮鸣音或湿性啰音,可很快导致肺组织水肿或急性呼吸窘迫综合征的发生，故该症发展迅速，病情危急，应立即处理，如不及时抢救，可造成患者死亡。
2肺栓塞急性肺栓塞是指内源性或外源性栓子堵塞肺动脉或其分支引起肺循环障碍的临床综合征，出现肺出血或坏死者常称为肺梗死。近年来肺动脉栓塞的发病率呈现上升趋势，是危重症患者意外死亡的重要原因之一。其诱发因素除长期卧床外，感染也是血栓形成的重要危险因素，据统计约90%的肺炎患者存在凝血系统激活，还有研究表明，肺炎患者血小板聚集活性增加，且对阿斯匹林等抗血小板药反应下降，尤其是肺炎患者多存在D二聚体升高现象，这给肺栓塞的诊断带来一定困难，因为炎症本身也可导致D二聚体升高。
如果栓子很大，完全阻塞了肺动脉，右心中的血液立即发生瘀滞，静脉血不能回流到右心室，肺脏也没有血液流入，更没有完成了携氧的血液进入左心室并流向全身，患者迅速进入休克状态，常常来不及抢救就已经心跳呼吸骤停而死亡，速度并不比心肌梗死导致的死亡速度慢。如果栓子比较小，不足以栓塞住肺动脉主干，就有可能流向肺动脉末梢，栓塞小的肺部动脉，并导致周围的肺组织坏死，大面积的肺组织坏死虽然不一定猝死，但同样严重，如不能及时抢救，也可能在一两天内死亡。另外，栓子还可刺激肺动脉，反射性心脏停搏。
需强调的是，“想到”是避免肺栓塞的重要方法。肺栓塞的临床谱可分五型：猝死型、急性肺源性心脏病型、肺梗死型、原因不明性呼吸困难型和原因不明性肺动脉高压型，以后两者为突出表现的肺栓塞患者容易漏诊。
3心源性猝死过去曾有研究发现肺炎合并心血管疾病，可使死亡率增加约60%；在COVID-19患者中，有部分病人存在血肌钙蛋白升高现象，后者多提示存在心脏损伤[8]，还有相当多的病人本身就存在基础心血管疾病，尤其是老年患者，除此之外，病*性肺炎患者还可合并多种心血管并发症，如急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等，这些因素都可能导致意外猝死。
其次，肺部感染可增加冠状动脉斑块的不稳定性，炎症和发热增加外周组织和器官的氧需求，发热和炎症导致的心率增加，使心室舒张期相对缩短，冠状动脉血流减少，肺部炎症导致换气不足和肺通气灌注血流比值失调，氧饱和度下降，都会诱发急性冠脉事件。故COVID-19患者如存在心血管疾病，猝死的可能性明显增加[6]，这提示在COVID-19患者中，应监测心血管疾病及其合并症，防止发生意外猝死。
另外，还有研究表明，约1/3的肺炎患者可出现一过性左心功能下降，约有超过1/3的中老年肺炎患者表现为外周阻力升高。肺炎导致的水钠平衡紊乱不仅影响肾脏功能，更重要的是影响心脏功能，故液体管理很重要，过快的不适当的补液均会诱发急性左心衰竭，尤其是老年患者，造成猝死发生。
4呼吸机相关意外事件呼吸机是重要的抢救设备之一，呼吸机出现故障或使用不当可造成抢救失败，主要错误包括①呼吸机的日常维护问题，进气管与出气管反接，呼吸机未进行日常清洁；②呼吸机的出厂设置问题，空气压缩泵过热保护停机，混用不同用途的呼吸机；③呼吸机的操作使用问题，呼吸机脱开更换氧气不熟练，气管套管和呼吸机连接口不能对接，呼吸机打印记录时间与实际时间不同；④呼吸机的机械故障问题，呼吸机的电源插座不匹配，呼吸机机械故障，呼吸机管道严重漏气，氧浓度监测用电池耗竭。
国内曾有学者医院的台呼吸机进行了检测，发现不合格64台，不合格率为34%，主要问题是参数失准、气道过压保护和报警功能失灵，对病人的潜在危害是容易造成气压伤、氧中*或低氧血症、CO2潴留、无法脱机，甚至死亡[3]。故基于呼吸机建立的人工气道系统是一个多环节的复杂系统，存在高度不确定的应用风险性，建立行之有效的呼吸机风险监测与预警机制，是减少或避免呼吸机导致的医疗事故发生的关键。
5体外膜肺氧合相关意外事件临床上当COVID-19患者发生ARDS时，可使用体外膜肺氧合（ECMO）进行挽救性治疗，后者如使用不当或经验不足，其后果可能是灾难性的[9-10]。通常根据治疗目的，ECMO可分为三类①静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）：主要提供呼吸支持，血液从腔静脉或右心房流出，通过体外膜肺进行气体交换后回流入右心房，依赖患者自身循环；②静脉-动脉体外膜肺氧合（VA-ECMO），主要提供循环和呼吸支持，血液从腔静脉或右心房流出，通过体外膜肺进行气体交换后回流入动脉系统；③静脉-动脉-静脉体外膜肺氧合（VAV-ECMO），血液从腔静脉或右心房流出，通过体外膜肺进行气体交换后，通过两根导管，分别流入右心房、动脉系统，可在脓*症性心肌病继发循环呼吸衰竭等患者中使用。需要强调的是，ECMO并发症很多，主要有：出血，感染，神经系统损伤，穿刺置管相关问题，肝素诱导的血小板减少症及血栓栓塞等，尤其是体外循环管路内形成血栓会导致全身性血栓栓塞，这种并发症可能具有毁灭性，有研究显示其发生率可高达16%。
6体温过低COVID-19患者存在高热现象，有时会采用冰毯等物理降温措施，心脏停搏后进行脑复苏后进行亚低温疗法，如果使用不当，会导致患者低体温，尤其是一些老年患者存在体温调节障碍，肿瘤患者用退热药后也可出现低体温，环境温度过低未及时保暖，静脉大量输注未加温的液体也可加重低体温，给予氯丙嗪等冬眠疗法打断机体体温调节机制等，上述因素都可能造成体温过低。体温过低除导致高血糖和高凝状态外，可导致突发室性心律失常而猝死，其心电图可呈特征性的低温性J波或Osborn波（心电图J点从基线明显偏移后，形成一定的幅度，并持续一定的时间，呈圆顶状或驼峰形态），常伴有窦性心动过缓、房室或室内传导阻滞、QT间期延长和恶性心律失常，故密切的，甚至连续的体温监测很重要。
7水电解质酸碱平衡紊乱部分COVID-19患者存在腹泻症状，使用抗病*药物洛匹那韦/利托那韦也可出现腹泻，在疾病过程中出现的肠道微生态失调也会出现腹泻，以及肾功能异常、大剂量糖皮质激素的使用，和患者食欲不振、摄取减少，都会造成水电解质酸碱平衡紊乱。有研究表明，肺部感染还是抗利尿激素分泌不当综合征、亚临床型肾上腺皮质功能不全的重要病因，可表现为水钠潴留或低钠血症，故有些COVID-19患者可出现低钾血症和低钠血症等水电解质酸碱平衡紊乱，严重者可造成脑水肿和心律失常，以及猝死，密切监测可避免这类并发症。
8横纹肌溶解综合征横纹肌溶解综合征是指一系列因素影响横纹肌细胞膜、膜通道及其能量供应的多种遗传性或获得性疾病导致的横纹肌损伤。肌肉细胞膜完整性的改变，使细胞内容物漏出，释放出肌红蛋白、肌酸磷酸激酶等酶类以及离子和小分子*性物质，且常常伴有威胁生命的代谢紊乱，包括电解质紊乱、代谢性酸中*、低血容量、肾功能衰竭、弥漫性血管内凝血及急性肌肉萎缩。其中高钾血症会直接危及生命，治疗比较棘手，因为尽管血钾高，但总体钾是缺少的，由于乳酸大量生成，加上尿酸、磷酸盐、和硫酸盐等，导致机体处于严重酸中*状态，高钾血症、和低血容量等因素可进一步导致肌红蛋白性肾功能衰竭，已有研究报道，约7％～15％的急性肾功能衰竭原因是横纹肌溶解。
感染是造成横纹肌溶解的原因之一，流感病*是引起横纹肌溶解的最常见的病*，COVID-19患者常表现为肌痛，也可能是病*感染导致横纹肌溶解的结果；其次，COVID-19昏迷患者，肌肉长时间压迫受损，进而引发横纹肌溶解，这提示意识障碍患者定期翻身十分重要。
药物还可引起横纹肌溶解，应引起高度重视，主要有①降脂药：他汀类药物，贝特类药物；②利尿剂可引起低血钾，所有低钾患者中，约1%～3%会发生横纹肌溶解；③甲亢用药甲巯咪唑；④核苷类抗病*药物，以拉米夫定、替比夫定、齐多夫定为代表的L-核苷类，可引起横纹肌溶解；⑤抗菌药喹诺酮类药物；⑥麻醉精神类药物，以及神经肌肉阻断剂，如安氟醚、琥珀酰胆碱等。所以存在相关基础疾病，且正在服用上述药物的患者，需警惕横纹肌溶解综合征的发生。需要强调的是，所有的抗精神病药物均与神经镇静剂恶性综合征相关，后者可表现为横纹肌溶解和高热及精神症状，这主要与中枢神经系统多巴胺功能迅速降低有关，故对于一些帕金森病和焦虑抑郁等心理精神疾病患者，突然停用影响多巴胺能类药物，可出现恶性综合征。
需要强调的是，心肌和骨骼肌属于横纹肌，平滑肌也与之有同源性，实际上临床上根据横纹肌溶解综合征的表现，无法鉴别这些肌红蛋白和肌酸激酶的来源，是源自骨骼肌、心肌，或是平滑肌，但是，如果是以心肌或平滑肌来源为主，则容易出现致命的心脏猝死，及大血管动脉瘤破裂。由于人体骨骼肌体量庞大，其溶解通常会造成显著的肌酸激酶和肌红蛋白升高，而心肌和平滑肌体量相对较小，其溶解造成的肌酸激酶和肌红蛋白升高幅度有限，故对于血肌红蛋白和肌酸激酶升高幅度不太显著的患者，更应警惕意外猝死的发生。
9脓*症性凝血病急性脓*症性凝血病是COVID-19危重患者致死因素之一，其临床表现变化多端，可从显性血栓栓塞性病变到微血管纤维蛋白沉积，在一些在严重的病例，爆发性弥漫性血管内凝血可表现为既有血栓形成，又有弥漫性出血，故认为脓*症性凝血病的发病机制，是致凝机制上调，且同时天然的抗凝机制下调共同参与的结果，所以找到合适时机进行抗凝治疗，可能会最终使多器官衰竭的发生率降低。因此早期识别急性脓*症性凝血病，应用血栓弹力图以及弥漫性血管内凝血的特异性指标、以及复合临床评分系统来对患者进行危险分层，进行早期干预，可能是预防多器官功能不全，避免猝死的关键。
10顽固性低血压在病*血症相关顽固性低血压处理过程中，除一些常见原因外，还需注意毛细血管渗漏综合征（capillaryleaksyndrome）的存在，后者是指因毛细血管通透性急剧增高，大量血浆中的各类内含物，依据所载电荷、分子量和体积的差异，依次从血管内移出到组织间隙的病理现象。实际上这是一个由“渗”（小分子）到“漏”（大分子）的连续过程；由于上述大量晶体及胶体类物质移出血管外，导致水电解质平衡紊乱、进行性全身性水肿、低蛋白血症、血压及中心静脉压降低、体重增加和血液浓缩等症状，严重时可发生多器官功能障碍综合征，直至死亡。该类患者可因血液浓缩，进行盲目补液会加重病情，应控制液体入量，也可考虑用羟乙基淀粉堵漏。其次，还需注意隐匿性休克，后者在感染性休克中相对比较多见，患者常表现为给予大剂量去甲肾上腺素后，血压改善不明显，血乳酸呈进行性升高，这主要是微循环障碍所致，组织不能利用氧气，造成组织二氧化碳潴留，动静脉血气二氧化碳分压差多大于6mmHg，此时不能盲目加大缩血管药物用量，应加用-2等改善微循环的药物。
11微生态疗法所致脓*症由于COVID-19患者需要给予抗感染治疗，病*本身就可直接损害肠道黏膜，一些研究也证实其存在肠道微生态失衡，表现为肠道乳酸杆菌和双歧杆菌的减少，故给予肠道微生态调节剂和营养支持已成为COVID-19患者维持微生态平衡的重要疗法[11]。尤其需要强调的是，近来“益生菌”、“益生元”等相关概念已经废除，因为这些细菌不一定有益处，如口服给予一些所谓益生的“活菌制剂”，在一些特定情况下，这些体外选择的细菌可在小肠中入血，造成新的菌血症（如地衣芽孢杆菌血症等），可怕的是这些益生“活菌”多源于自然界，对几乎所有抗生素均不敏感，治疗极其棘手，故应选择合适的微生态调节剂，否则会造成不利影响。
12过敏相关性心脏停搏药物过敏是意外心脏停搏的原因之一。新型冠状病*肺炎的重要疗法，感染治愈患者恢复期血清输注，有时也会发生过敏，一些中药静脉注射液，因成分复杂，可在输注过程中或输注后出现心脏停搏，还有一些抗病*药物，如抗艾滋病药物蛋白酶抑制剂瑞德西韦等，也可造成心脏停搏，莫西沙星等喹喏类药物和大环内酯类药物可造成QT间期延长及尖端扭转型室速，在使用这些抗生素之前，最好做一份心电图，测量一下QT间期。
其次，血液净化时滤器过敏也会导致意外猝死。有研究表明，约34%的肺炎患者在治疗过程中，可能出现急性肾损伤，临床上会根据情况给予血液净化治疗；合并肝功能损害者，也给予人工肝治疗；对于严重脓*症患者，采用血液净化疗法，清除体内炎性因子，降低其在血液中的浓度，阻断细胞因子风暴，恢复炎症因子平衡，重建免疫平衡，加速患者的康复，故血液净化治疗在COVID-19患者治疗中，有较广泛的应用[9-10]。但是，目前市场上灌流器的吸附材料主要有三大类，分别为活性炭、树脂和树脂碳，这些过滤和吸附介质有时也会出现过敏反应，容易被忽略，甚至可造成意外猝死。提示对于临床上进行血液净化患者，如果出现顽固性低血压，且用去甲肾上腺素效果不好时，要想到滤器过敏的可能，迅速改用肾上腺素输注，后者是唯一有特效的、静脉注射用的急性抗过敏药物，能迅速抑制肥大细胞释放过敏物质（组胺等）。
13心理应激性死亡部分COVID-19患者本身就存在心理问题，隔离病房特殊的环境，缺乏交流的独居状态，以及疫情发展的有关信息，均可造成不同程度的心理应激[11-12]。心理应激不但可造成患者焦虑抑郁及自杀倾向，还可造成躯体性疾病，如应激性心肌病（章鱼壶心肌病）而致死。一些患有心脏先天异常疾病的，如早复极综合征、Brugada综合征等离子通道病患者，胸腺淋巴体质、青壮年猝死综合征等，在心理应激作用下发生猝死。在心理应激治疗过程中，给予一些抗抑郁药物，如百忧解等5羟色胺再摄取抑制剂，这些药物有导致自杀的倾向，需引起注意。
总之，《周易·既济》中写道:“君子以思患而豫防之”。认识COVID-19意外猝死的病理生理，防患于未然，其目的是早期干预，防微杜渐，避免误诊误治，尽可能减少这些可预防性死亡事件的发生。
本文作者：孟医院第一医学中心急诊科主任医师，教授，博士生导师；第一届国家突发公共卫生应急专家咨询委员会医疗救治组委员；第一届国家卫生健康委员会国家卫生应急处置指导专家；国家名医“国之名医-优秀风采”获得者；海南省三亚市新型冠状病*感染医疗救治专家组副组长；医院新型冠状病*感染防控专家组成员
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