文章来源：Springer,Cham,DOI10./-3---5_13.
编译：杨晓辉医院疼痛科
一1三氧的治疗效果
三氧是一种不稳定的气体，由3个氧原子组成，淡蓝色，并由它的特征性刺鼻气味命名(来自希腊ozein:气味)。众所周知在离地球22公里的地方臭氧层保护我们不受紫外线辐射伤害，由于它对气道有*性，可引起空气污染。
因为鼓励三氧作为一种治疗药物，不久，三氧*性的污名被淡化。如果使用过多的剂量和浓度，许多其他气体和非气体分子也是有害的，但如果它们在正确的取值范围内，并通过适当的用药途径，它们在许多医学领域都有重要的疗效。从十八世纪末开始三氧被用于治疗。下面介绍三氧的治疗史：
年，三氧第一次在科学文献被提到，它在实验中被一位荷兰物理学家MartinvanMarum描述。
年，C.F.Schonbein教授察觉到在研究白磷和电解水的缓慢氧化过程中有一种与众不同的气味。这气味与暴风雨中闻到那种气味是相似的，于是他创造这个词“Ozone”源自希腊ozein(气味)。
年，第一批三氧相关的文献在《柳叶刀》和《英国医学杂志》等科学期刊发表。
年，特斯拉生产第一台三氧发生器并获得专利。
年，斯托克少医院，应用氧气治疗溃疡和伤口。
年，瑞士牙医E.A.Fisch了解三氧在局部治疗中的巨大优势，使用气体注射和三氧化水为外科医生e.Payr治疗坏疽性皮炎。
年，H.Wolff和J.Ha¨nsler开始使用大自血疗法。
年，C.Verga注意到三氧局部注射之后肌痛消失，意大利开始出现三氧治疗，他于年发表“腰椎间盘突出新的治疗方法”的文章。
近年来，由古巴，西班牙，德国，俄罗斯，意大利，美国(以及其他许多国家)医生撰写的许多科学著作都已经发表。
三氧治疗的最新应用包括许多医学领域，如骨科(如，椎间盘，关节炎，椎管狭窄，肌腱炎、压迫性周围神经病变)，内科(肝炎，糖尿病)，心脏病学(缺血和梗塞的结局,动脉粥样硬化),支气管肺病学（慢性阻塞性肺疾病，肺纤维化、肺气肿),风湿病学(类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、Sj€ogren综合征)、神经病学(血管舒缩性和丛集性头痛，多发性硬化，各种原因引起的痴呆)，胃肠病学(克罗恩病，溃疡性结肠炎)、眼科(视网膜动脉疾病，干眼综合症)，妇科(阴道炎,痛经)、外科(血管溃疡，糖尿病足，感染伤口)，美容医疗(蜂窝织炎，毛细血管扩张，皱纹，营养不良的疤痕)。
2三氧治疗效果的生化和病理生理基础
2.1生物化学
三氧在19.63和98.16μg/m3(0.ppm)浓度之间可以检测。它是由3个氧原子(同素异形)构成并需要吸热过程:3O2+68,cal2O3;它的分子量是48，且分解速率为-mol/s。在水中，三氧的密度是氧气密度的1.6倍，溶解度的10倍(在0摄氏度水中，49毫升/毫升)，尽管它不强烈，但它是氟化物和过硫酸盐之后的第三大氧化剂。
三氧通过可逆反应，由三种能源来源产生:化学电解，放电，还有紫外线。三氧的半衰期与环境温度和盐水浓度成反比，与注射器的和压强容量和混合物的浓度成正比。由于它不能被储存，用于医疗用途必须在使用时制备。
三氧有与大多数有机和无机物质反应的能力，直到其完全氧化。它能在细胞、液体或组织中对双重和三重键提供更好的选择，比如，氨基酸和不饱和脂肪酸，血浆的脂蛋白复合物和双层细胞膜的一部分，蛋白质的DNA分子和半胱氨酸残基。当气体混合物与生物液体接触，几秒钟内就溶解。治疗的有效性与磷脂膜反应、测定、部分初始消耗后三氧化物的形成密切相关，醛类，活性氧(ROS)，包括可控量的氢过氧化氢(H2O2)和脂肪酶(LOPs)。
血浆中ROS的形成非常迅速（少于1分钟），它伴随着一个短暂的抗氧化能力下降(5-25%)，15-20分钟内恢复将到正常值。过氧化氢和其他介质会在细胞内扩散，触发更多的路径进入红细胞、白细胞和血小板。
考虑到在血液中使用的三氧量较少，与各种全身反应相比，这类产物的直接作用于所有细胞膜是不可能的，但可能是一种合成和激活各种生物活性成分的诱导机制。通过有机体的作用改进许多代谢过程。
2.2对氧代谢和流变学的影响
由三氧相互作用产生的过氧化物通过磷脂双层进入红细胞、产生可控的氧化应激。这样糖酵解会受到红细胞刺激，通过戊糖磷酸途径的激活,导致:
—增加三磷酸腺苷(ATP)，ATP能稳定细胞膜潜力和提高机械性能强度
—细胞内pH值的缓慢下降(玻尔效果)
—增加2,3-二磷酸甘油酸（DPG），血红蛋白与氧气亲和的直接抑制剂
新生成的红细胞能增加G-6-PD活性(超级红细胞))，它们逐渐取代只有那些完成生命周期，不影响病人血细胞比容的细胞。
还有几种流变效应，例如一氧化氮(NO)酶的活化，接下来伴随的NO产物，诱导一氧化碳(CO)产物，以及以一种可控的方式达到酶的激活，如胰蛋白酶，部分蛋白酶和弹性酶。
此外，诱导增加红血球细胞的膜表面负电荷，提高细胞弹性和变形能力。从这些生化过程可以实现，更多的氧气供应给组织，产生可控的抗凝作用，减少红血球堆积，血液粘度降低和血小板聚集，部分动脉血氧分压增加和静脉血氧分压下降，随之而来静脉和毛细血管淤积减少。
2.3氧化应激的调节
三氧由于具有很高的反应性和溶解性，治疗后的几分钟内被消耗。如前所述,由三氧在一定剂量下形成的过氧化氢和LOPs不会超过机体的抗氧化能力。氧化产物在氧化过程的瞬间增加，它们会几分钟后激活抗氧化剂系统，如超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx），导致氧化还原成分再平衡。
过氧化氢迅速转化成水,使LOP4-羟基壬烯酸(4-HNE)增强抗氧化酶，起到触发作用:
它与白蛋白的Cys34和谷胱甘肽（GSH）形成一种化合物，它通过增加NO和胆红素诱导适应性反应，作为直接的抗氧化剂。
4-HNE与细胞分裂素Nrf2-Keap1全身反应，形成一个释放Nrf-2的复合物，这种复合物
是一种存在于所有身体细胞中的蛋白质，被可控的氧化应激激活和是一种抗氧化应激的关键复合物。
这种反复的氧化应激导致“预适应效应”，平衡氧化还原系统，由病原刺激改变。医学上经常用的三氧浓度，都是与血液中抗氧化能力相适应的、短暂可控的反应。氧化还原失衡与许多疾病相关，从炎症反应到自身免疫性疾病。所有这些病理疾病都可以用三氧来治疗，且有显著结果。然而，非常重要的是了解正确的三氧浓度和剂量，对特定疾病有效而又不超过生物本身的抗氧化能力。
2.4先天防御系统的再激活
在释放后，Nrf2转移到细胞核与抗氧化反应成分的抗氧化剂的部位的DNA结合，抗氧化系统的抗氧化反应成分(ARE;orhARE:人类)调节器。
Nrf2/ARE的激活原因:
—直接增加抗氧化酶(GSH,CO和胆红素)和解*剂(过氧化氢酶，SOD,GPx,谷胱甘肽巯基转移酶(GSTs)GSTR,NADPH醌氧化还原酶[NQO1]、血红素加氧酶HO-1、热休克蛋白HSP70)
—第二阶段酶的增加(谷胱甘肽S转移酶，UDP-葡萄糖醛酸转移酶,N-乙酰转移酶和磺基转移酶)
—抑制炎症细胞因子的产生，诱导白三烯B4还原酶
—减少血清铁和高铁蛋白的氧化应激结果
—识别、修复和移除坏损的蛋白质
—保护细胞由于氧化应激引起的凋亡
—增加DNA修复活动
—肾上腺皮质激素、皮质醇和促肾上腺皮质释放激素的增加。
2.5免疫调节
三氧通过单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞诱导产生大量细胞因子合成并保持平衡，细胞因子和免疫抑制刺激剂(转化生长因子TGF-β1、干扰素IFNβ、γ和δ,肿瘤坏死因子TNF、IL-1β,2,4,6,8,10)的释放,以及非特异性防御系统、体液和细胞免疫的激活。
因此，考虑到三氧的诱导调节作用，它可以在自身免疫性疾病和免疫缺陷疾病中使用。
2.6杀菌、抗病*和抗真菌作用
根据文献资料，三氧可作用于任何革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌,包括假单胞菌、绿脓杆菌和大肠杆菌，以及每一种真菌孢子和原生动物。
三氧改变细胞内的血浆膜的渗透性和动态平衡。通过脂质过氧化，在蛋白质和脂类之间新键形成，造成细胞质中超微结构损伤，导致细胞器10-20分钟内毁灭。
如果高浓度使用三氧混合物，就会产生这些直接的反应。不像大多数抗生素，三氧不刺激或影响给药周围的健康组织。
此外，三氧可以在体内产生激活的中性粒细胞;因为，它不只是杀菌剂，而是炎症生理机制的成分，可能与抗体催化反应有关。它作用于非特异性免疫系统(激活吞噬作用，增加合成细胞因子和干扰素，白介素和TNF)，以及细胞和体液免疫。
用三氧来抗感染可以是全身的、局部的或联合作用，因为它既可通过细胞膜破裂局部激活起作用，也能刺激免疫系统，提高机体的防御能力。
2.7碳水化合物和脂肪的代谢激活
低剂量的三氧促进碳水化合物、脂质和蛋白质的氧化，形成ATP，激活Krebs循环和氧化脂肪酸，由NAD的氧化形式取代平衡状态;乙酰辅酶A形成进入Krebs循环。
三氧增强葡萄糖的使用，减少血液和呼吸中的部分氧化代谢产物。
2.8抗炎和镇痛作用
三氧能氧化双层复合物，如花生四烯酸和前列腺素,诱导和维持炎症。
此外，三氧还能灭活代谢的疼痛介质。因此，它可作为止痛药和抗炎药，通过增加组织的供氧，促进微循环的改善。
2.9对内皮的作用
过氧化氢诱导NO合成和白细胞跨内皮细胞的迁移，增加成纤维细胞的数量以及内皮细胞的重塑。
2.10排*作用
在肝细胞中，三氧治疗决定细胞色素p酶聚集系统，因为三氧增加糖原和抗氧化剂的数量，诱导ATP的产生。
解*效应表现在优化肝微粒体和滤肝的作用。全身增强葡萄糖的利用水平，除外酶类，如乳酸酶、丙酮酸酶和糖原异生酶。
2.11健康人群的影响
注射的三氧会引起一个复杂的激素释放如促肾上腺皮质激素释放激素CRH,促肾上腺皮质激素ACTH，皮质醇，脱氢表雄酮DHEA,生长激素GH和内啡肽，随着血清素和多巴胺产生的增加，会使病人有一种幸福的感觉。
2.12作用于椎间盘髓核
三氧在椎间盘的作用发生在几个层面:
—抑制PLA2和PGE2以及促炎细胞因子(IL-1，-2，-8，-12、-15和干扰素)
—增加免疫抑制剂因子(IL-10，B1因子)的释放，有止痛和抗炎作用
—局部微循环增加，减少静脉淤滞，对缺氧非常敏感的神经根有镇痛作用
—直接作用于粘多糖和髓核内的蛋白多糖，伴脱水和化学溶解的产物
—基质退化，由胶原蛋白纤维取代，以及新血细胞的形成，椎间盘体积的减少
因此，这是三氧对椎间盘和受压神经根的血管和生化效应的联合作用，导致症状改善，在很多情况下甚至完全解除其综合症。
3心血管疾病的三氧疗法
文献资料显示三氧自体血液疗法的支持性治疗可能对缺血性心脏病的患者，心肌病或心脏瓣膜缺陷的慢性心力衰竭患者，以及外周动脉循环障碍患者有用。
3.1缺血性心脏病
就缺血性心脏病而言，已经证明氧自由基在心肌缺血的发病机制，和花生四烯酸过氧化反应增加血小板聚集中发挥重要作用。此外,巨噬细胞的体内活化引起细胞内谷胱甘肽过氧化物酶活性的降低，与细胞产生ROS的增加有关，包括过氧化氢。巨噬细胞活化发生在炎症过程和动脉粥样硬化性疾病。在心肌梗死患者中有效地观察到，谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物溶解酶活性降低。这些数据表明三氧在心梗治疗中清除剂的作用。Hernandez等报道，三氧自血疗法显著增加谷胱甘肽过氧化物酶活性，而Rilling等报告三氧自血疗法可降低血液中胆固醇水平。
Hernandez和他的同事们报道在古巴哈瓦那的三氧研究中心，研究前3个月至1年有过心肌梗死的22例患者，用三氧自血疗法治疗15次，血浆总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)均显著下降。红细胞谷胱甘肽过氧化物酶和葡萄糖6磷酸脱氢酶活性显著增加,而且发现血浆脂质过氧化反应没有变化。结果显示心肌梗死患者的抗氧化保护系统明显激活。这些观察提示三氧作为补充疗法可能在缺血心脏病患者中起着重要的作用;尽管如此,进一步对于长期生存率，生活质量，以及急性发作复发率的临床对照试验是评估其治疗效果的必要条件。
3.2慢性心肺功能不全
通过自血疗法静脉注射三氧引起的红细胞代谢和流变特性的改变是最显著的特点之一。如上所述，由于三氧对红血球、糖酵解和戊糖磷酸化代谢途径在一定程度上被激活，使新的2,3-DPG产生和血红蛋白的氧亲和力降低。红细胞上这一反应引起血红蛋白氧离曲线的右移，增加对周围组织的供氧。
在健康的职业运动员中，通过运用三氧可以增加2、3-DPG约10%。在病理生理条件下,比如心脏或肺部疾病引起的慢性呼吸衰竭，可以通过使用三氧来实现类似的效果。
在我们的个人经验，有40位患慢性阻塞性肺疾病引起慢性呼吸衰竭病人和30例冠状动脉疾病和/或瓣膜病引起缺血性心功能不全患者，接受12次标准化三氧大自血疗法治疗作为补充治疗。两组患者用Analogic评分、Borg评分和MMRC评分来记录，呼吸困难的评分显著下降。两组患者的六分钟步行测试均有所改善。
我们的结论是，可能是由于增加外周供氧，观察到患者运动耐受性情况有所改善。
3.3末梢循环障碍
特有的病理生理疾病可能由糖尿病患者2,3-DPG水平降低或波动大导致，从而引起外围组织供氧的减少。
法国枫丹白露的一组III期和IV期动脉循环障碍的患者中，使用t检验与安慰剂对照，对三氧在2,3-DPG水平的治疗效果进行评估和比较。治疗的患者2,3-DPG显著增加，并表现出末梢供氧改善的指征。
4指南
Vieban-hansler和国际三氧协会成员最近提出三氧治疗指南。事实上,如果医用三氧正确应用，对每一种特殊疾病和条件都会产生同样的治疗效果。方法和剂量运用不当，是无效和不良反应产生的最常见原因。医用三氧指南的基础可以总结如下:
1.医学三氧的药理作用遵循*物兴奋效应的原则:低剂量表现出一种高效性，随着增加剂量或浓度疗效下降，最终转变成有问题或*性作用。在此基础上，根据文献报告，全身使用三氧的剂量/效果或浓度/效果关系(自血疗法或直肠通气)已经标准化如下:
a.10-40μg/ml三氧在生理上是有效的，推荐全身运用。
b.在高浓度60-μg/ml范围内的三氧应用具有抗生素的作用，完全受限于局部应用形式，应用范围很广。
2.三氧是基本疗法相应的补充。糖尿病、心血管疾病、慢性炎症疾病、糖尿病血管病和*斑疾病都是低剂量的全身性三氧治疗的经典适应症。
在心血管疾病领域，三氧大自血疗法可以作为完全的补充治疗。作为补充治疗的适应症为:
(1)外周动脉循环障碍
(2)大脑和眼部循环障碍
(3)内耳循环疾病(急性听力丧失,耳鸣)
(4)糖尿病性血管病
(5)心肺功能不全
(6)冠状动脉疾病
治疗禁忌为葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症,未控制的甲状腺机能亢进,怀孕(前3个月)。
在白血病中没有提及三氧治疗。
5医用三氧:生产、设备和治疗方法
5.1医用三氧的产生
医用三氧是氧气和三氧的混合物，它在正常的治疗适应症下运用，浓度范围一定是在0.5和5%之间(7-50μg三氧/ml氧气)。
总剂量等于气体体积(ml)乘以三氧浓度(μg/ml)。设备通过医用纯氧引起放电过程产生三氧。它必须以可靠的方式产生混合物，即，在抵抗注射器阻力(分光光度控制)下，保持准确和可重复的浓度不变，以及与三氧接触的所有材料都是惰性的。
在欧盟，三氧发生器是被认为是健康产品并注册有II-b资格证，这过程它们将会被审查。含纯氧的圆柱形容器必须要获得完整的许可证，并要求有允许排放在0.8Bar的压力表。
注射器里的气体应该通过一个可以抗菌过滤器被吸取，过滤器由0.2μm大小孔隙的疏水性聚四氟乙烯组成,用于预防感染。
当需要连续的气流用于充足连接到三氧发生器的输出阀门时，例如套袋，可以加入
硅胶、PVC或聚乙烯材料。
三氧由于在相对较短的时间内可以衰变为氧气，必须在使用时制备。
对于各种医学应用，医生必须根据指南，了解最佳的三氧剂量和浓度达到某一特定的治疗效果，避免任何*性反应。
5.2治疗模式
依靠三氧治疗疾病，除剂量和适当浓度，选择正确的治疗方法至关重要。给药途径可以是局部，也可以是全身:
a.局部给药
—注射:肌肉内、关节内外、椎间孔和椎间盘内、肌筋膜、神经和肌腱周围、皮下、病灶内
—通气:鼻腔或阴道
—套袋:这个方法包括将被治疗的部分增加使用套袋;后创造真空，将所需浓度的三氧充满袋子(消*或再生),保留20分钟。
—三氧化油
—三氧化水
b.全身治疗
—大自血治疗:这个过程包括在一个特殊容器内(软塑胶袋或玻璃，抗氧化惰性的)，从外周静脉抽出特定量的血液(-毫升);然后血液被放置在容器内与相同数量的三氧(比例1:1)接触，通过相同的路径重新输回(闭合回路)。
—小自血疗法:循环治疗包括10-12次，每周两次，以及后续治疗，间隔时间根据病人和病情确定。改变治疗方法和氧三氧混合物的浓度可以获得不同的生物效应。
—直肠注气法:此过程包括治疗的三氧浓度在10-50μg/ml之间。容量范围在到ml.治疗使用直肠导管连接到一个50毫升的一次性硅涂层注射器。这是三氧治疗中最早的应用形式之一而且被认为是大自血治疗之外的另一种选择。
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