作者：张斌(医院)马墩亮(医院)
摘要
冠状动脉钙化（CAC）和心血管（CV）事件的发病、程度与发展之间存在联系，CV事件和肾病患者两者的死亡率也有显著的关联；CAC得分相比风险系数单独计分能提供更好的预测能力。CAC的发病和动脉粥样硬化斑块负荷之间存在密切关系，血管造影研究显示CAC得分对预测阻塞性疾病有非常高的灵敏度，但特异性差。因为CAC筛查的不确定性和缺乏显示有效成果的研究，也有人对其持相反态度。此外，病理组织学研究表明，严重钙化的斑块直接导致心血管事件的可能性小，而易损斑块更多的是非钙化或“两者的混合”，这表明钙化对CV事件可能具有保护性。这个案例凸显了一些矛盾，其中可能表明，大斑块负荷本身是不稳定斑块的一个代名词，在采用CAC替代大斑块负荷之后，CAC和心血管事件之间的关系便变得不真实了。研究表明，动脉钙化是一个复杂的，有组织的和类似于骨形成调控的过程，没有特别的理由说明它应该是斑块负荷或未来心血管事件风险的可靠指标。尽管动脉钙化与动脉粥样硬化经常同时存在，两者因为一些尚未完全清楚的原因相互联系在一起，我们认为，现在是时候将动脉钙化与动脉粥样硬化两者区分开来，并将其作为一个独特的病理特征。
1介绍
冠状动脉钙化（CAC）是钙在一个冠状动脉壁的一层或多层形成。冠状动脉钙化（CAC）定量已在实践中超过15年，在这期间，它已被认为是亚临床动脉粥样硬化，被广泛用作冠状动脉疾病（CAD）的标记。尽管如此，对其作用仍有不同的看法，特别是在有证据表明它可能防护急性冠脉综合征的发展之后。本综述将展现对这一问题的不同意见和讨论钙化不能既损害和保护的矛盾性。
1.1动脉钙化对心血管事件和斑块负荷的预测
对病人实行CT扫描获得的钙得分的效用在起初受到一些怀疑，但随着研究和荟萃分析数量的增加，冠状动脉钙化（CAC）和心血管（CV）事件的发病、程度与发展之间存在的联系越来越清晰，CV事件和肾病患者两者的全死因死亡率也有显著的关联[1?5]，CAC得分相比风险系数单独计分能提供更好的预测能力[6,7]。由于传统的风险预测模型只能预测出60-65％的心血管风险，更加细致的危险分层显然是有益的[8]。
尸检研究发现CAC的发病和动脉粥样硬化的负荷之间有显著的关联[9-11]，虽然不是所有研究都表明钙化面积和斑块面积之间存在着密切的线性关系;Mautner等表明钙的数量随着动脉和与窦口距离的不同而不同，在给定的钙的量时，狭窄程度之间存在可变的关系[11]，而Sangiorgi等人发现，在一个给定的斑块面积情况下，CAC的数量存在很大的可变性[9]。血管造影研究也显示，钙化和管腔狭窄程度之间的关系不一致。大多数显示在不考虑症状的情况下，CAC得分对预测血管造影阻塞性疾病有非常高的灵敏度，但特异性差[8,12,13]（或对数转换CAC评分[3,7,14]）。钙化斑块通常会与稳定型心绞痛有关[15,16]，Coylewright等发现那些CAC评分≥的人群更容易患心绞痛，但相比较低CAC评分的人群，心血管事件发生的可能性和死亡率并没有增加[17]。但是，一些研究表明CAC和冠状动脉管腔狭窄的严重程度之间的相关性较低[10,18]，可能是因为动脉重构的原因[12,19]。此外，相比无症状的患者，钙化的发生似乎在有症状的患者中更为普遍[20]。因此，钙看起来是斑块负荷和心血管事件预测的一个有用的标记。美国和欧洲指南推荐在无症状中危患者中进行筛查，以提高冠心病危险分层[21-24]，并且可能作为有症状患者的一个筛选指标[12]，其中零钙化可用于排除阻塞性冠心病[25]。目前不建议为肾病患者进行筛查[5]。流程图为这一系列的临床医师决定做了演示。
1.2反对的声音
然而，不是每个人都同意这个关于钙化的观点。一些学者质疑在无症状的患者中进行CAC筛查，相比较风险因素计分，是否具有更加可靠的预测能力，足以抵消扫描过程的费用和辐射危险[26]，认为它只会诱发进一步昂贵的检测和干预，导致无症状人群的医学化，以及与被贴上标签后相关的生活质量降低[27]。尽管如此，随着新的CT扫描仪的出现，辐射危险的问题显得并不重要[28]，而最近的一项研究表明，在男性群体中进行筛查可能是有成本效益的，在女性群体中却没有体现出来[29]。有些人认为，鉴于研究之间的相当大的异质性，在无症状患者中汇集研究结果是没有临床意义的[30]，而其他人则指出，并非所有的研究中发现CAC的存在和CAD患病率[19]或CV事件[31]之间有显著的关联;Marwan等人发现，大多数狭窄但没有CAC的受试者，表现为带有非ST段抬高心肌梗死（MI）或不稳定型心绞痛的频率显著高于狭窄伴CAC的受试者[32]。有些人甚至质疑检测CAC是否预测或促成冠脉事件的风险增加[33]。此外，尽管观察研究都比较含糊，临床试验发现钙化的可视化不影响患者的依从性，只是会导致焦虑[27]。
其他人则怀疑即使当CAC筛查得到恰当的风险再分层，也会影响对患者的管理，他们认为没有科学证据证明在低CAC评分的基础上降级预防保健的是安全的[34]。即使患者被重新分类为高风险，开始强化治疗，也同样没有证据表明这样就能降低死亡率或发病率或降低医疗成本，因为没有相关的临床试验来确定其中任何一点[12,24,26]，尽管对于许多其他诊断方法而言，有类似情况下的验证试验。他汀类药物通过产生向固体的非炎性斑块转移，以减少斑块不稳定性，而降脂对减少狭窄的作用较小[35]，最近的一项荟萃分析表明，他汀类药物对钙化无影响[36]。其他的研究发现，安慰剂组比药物处理组有较少的钙化进展[37]，可能实际上引起了微钙化[38,39]。CKD患者中司维拉姆的试验出现不同的结果[37]，但这种药物还没有在非肾病患者进行了测试。从荷兰的研究中表明，维生素K2可减慢动物的钙化进展[40]，现阶段正在进行相关临床试验以确定维生素K2在人类的作用。
持不同观点的学者还指出，尽管零CAC评分的人群中阻塞性斑块存在的概率低，但并不是完全没有风险[19,25,32,40,41]，特别是在高预测概率的有症状CAD患者中（如青少年吸烟者[13,25,42,43]），它可以导致假阴性结果[23,41,43-46]，而钙化的存在并不总是意味着循环受损，这可能会引起假阳性结果[26]。此外，有人认为CAC不存在时可能比CAC存在时更具有预测性;急性冠脉综合征（ACS）的相关研究表明，在没有CAC的人群中，非钙化斑块相比钙化斑块有较高的比例，阻塞性CAD的发病率也较高[44,47]。
此外，尽管一项荟萃分析发现CAC筛查在男女性人群中是同样准确的[48]以及MESA的危险分层发现CAC评分在预测事件中，有更好的年龄-性别-种族/族裔-特异百分比[49]，仍担心CAC评分的含义随着种族和性别的不同而不同，而准则制定过程中所依据的研究大多只是针对白人男子。一些研究表明，非裔美国人比白种人的CAC患病率显著降低，同时具有更高的心血管事件几率[2,50,51]。同样，一项大型无症状人群的研究表明，在每一层次的钙化中，女性比男性死亡几率较高[52]，并在有症状的人群中，患有血管疾病的女性CAC评分较高[46]。
CAC评分的意义也随着合并症而不同，在特定的CAC人群中，2型糖尿病患者比非糖尿病患者始终保持较高的死亡率[53]，而在没有CAC的情况下，两者的死亡率是相似的[54,55]。死亡率在以下三种患者中逐渐升高：肾病合并CAC患者，血液透析甚至有更快进展的患者[1,56]，年轻的肾病合并CAC患者[57]。在糖尿病和肾病患者中，钙化可发生在中膜以及内膜，尽管当前的成像技术不能区分内膜和中膜的钙化[56]。中膜钙化不侵入到管腔，表明其与斑块负荷无明显相关性[58]，同时也说明CAC评分和狭窄程度关联度低。此外，内膜钙化比中膜钙化更能预测全因和心血管死亡率。
1.3CAC和不稳定斑块
有研究一致表明阻塞性冠状动脉斑块在ACS中通常不是最常见的罪魁祸首[60]。血管造影研究表明，在大多数情况下，心肌梗死不是由于最严重狭窄的动脉阻塞，狭窄的严重程度对后续的急性心肌梗死预测效果不佳[61,62]。这表明，血管造影对心血管事件风险的预测效用有限[63]，并有助于解释为什么在大约50％的病例中，CAD的初期表现为心肌梗死或死亡[60]。相反，关键病变中ACS的可能是很小，甚至可能不被血管造影检测到。这些不稳定斑块可能已经破裂（60％左右），或者表现为内皮侵蚀（约35％），伴随血栓形成，其中的钙含量可能比较低[61-67]，虽然在某些情况下，这些病变可以被形容为“混合斑块”，包含软脂质丰富的内核和部分钙化帽[44,68]。余下的5％可能是严重钙化的斑块，这些钙化斑已经发展成钙化结节并突入管腔在其上面形成血栓[69]。除了结节的存在，严重钙化斑块相比非钙化或混合斑块，不太可能发展成为血栓[16,70]。
不稳定斑块容易破裂具有较低的衰减，可定性为薄帽成纤维粥样斑块（TCFAs）[71]，表明了巨噬细胞浸润和炎性细胞积累的证据，以及有大量富含脂质坏死核心和纤维帽，这些可能为非钙化或有′多斑点的′的微钙化。相比之下，非关键病灶往往表现为更加稳定的纤维化或纤维钙斑[72-74]。那些易受侵蚀可能由厚帽成纤维粥样斑块（ThCFAs）或内膜增厚的斑块发展而来[64,66]，并在女性和糖尿病患者中更为普遍[35]。研究表明ThCFAs在纤维帽变薄后成为TCFA后更容易破裂，可能是由于巨噬细胞释放的蛋白水解基质降解酶可降解纤维帽[75]。最新研究发现，所有稳定型心绞痛患者（即可能有阻塞，但不稳定的病灶）有完整纤维帽的斑块，而在所有ACS患者中发现已经破裂的斑块或有完整的纤维帽与血栓的斑块[76]。不稳定斑块的体积相对比较大并非由增加的管腔狭窄度所反映出来，由于合适的动脉扩张（阳性动脉重构）保持了管腔大小，尽管同时也增加了斑块负荷[15,65,77,78]，这便说明了为什么这些斑块可能不是由血管造影检测出来。相比之下，无论是钙化斑块或侵蚀的斑块都跟缩窄性重构一起出现[16,65,75,79]。
研究人员已经研究了斑块破裂的原因和位置，发现破裂的最频繁部位是在斑块肩部区域中折痕剪应力增加的位置[67]，其中可能存在钙化斑块和软斑块之间的连接处，在这里血栓形成、动脉粥样硬化和炎性物质暴露于管腔血流[66,80]，这也许可以解释为什么混合斑块也可归类为不稳定斑块。可能只有当在发生广泛的钙化时血管被保护免受破裂，而钙化的早期或中期阶段由于应力的增加，实际上可能增加斑块的不稳定性[67,81]。这可以部分解释老年人口严重钙化的频率高，可能是因为广泛的钙化具有维持生存的价值[81]。CAC可能为炎症和斑块内出血的反馈，通过稳定和加强血管壁和不稳定斑块，保护受损的心肌[67,81,82]，引起钙化的正反馈回路和炎症相关的疾病进展[83]。如果CAC的确是愈合过程中的一部分，那么CAC的进展可能与非钙化或混合斑块向更稳定斑块的进展相关[38,84]。
研究发现，当钙作为“斑点”或微钙化沉积于薄纤维帽时，剪切应力增加47.5％，而当钙化位于脂质核心或远离纤维帽时，剪切应力在破裂或稳定动脉粥样硬化病变中并不增加，也不降低粥样斑的机械稳定性。脂质核心内的钙化甚至可以稳定斑块[85,86]。在大脂质池和更薄的纤维帽，特别在微钙化存在时，周向剪切应力峰值更大[75，86,87]，减小的纤维帽的厚度明显增加斑块的周向剪切应力峰值，而增加狭窄的严重程度实际上降低了峰值应力[88]。
尸检研究表明，破裂和侵蚀斑块，包括导致ACS的斑块，都可以治愈，并能发展成更稳定的斑块类型，尽管其中可能出现反复的斑块破裂和侵蚀，病理性内膜增厚或ThCFAs可能发展成新的TCFAs[71,72,89]。病理学研究表明，斑块内部CAC的程度往往关系到愈合斑块的破裂发生[3]，另一种观点则认为它具有保护作用。
1.4易损斑块的成像
识别易损斑块的一个主要问题就是：简单可靠的成像暂时是不可能实现的[75]。CT扫描的分辨率有限，意味着它是不可能检测到沉积在使病灶变得更加不稳定的薄纤维帽中的小钙化点，而血管造影是无法检测到阳性动脉重构的。只有光学相干断层扫描和血管内超声图像可以在动脉壁内检测纤维帽的厚度和破裂或侵蚀的发生，但无法明确检测脂质池、阳性重构和斑点状钙化[91]，并且可能会带来辐射照射、侵入性操作和高花费。目前没有能够准确定位易损斑块的联合成像系统[71,92]。Motoyama等发现未来的ACS可以通过低衰减信号和信阳性血管重构进行预测[74]，但是还没有经过测试。图2显示CT扫描、血管造影和血管内超声获得的图像。
可能由于未来影像系统的相对廉价和可靠而使不稳定斑块更容易被识别，但在那之前，我们应该把精力放在其他事情，比如以下Hamm和其他人的建议，联合生物标志物以及影像工具，主要集中在炎症标记物中，因为它们在静止到不稳定斑块的发展中起重要作用。
1.5悖论和矛盾
主要的反对意见是，广泛的钙化和大量的非钙化斑块均与心血管事件和死亡率显著相关，其中广泛钙化斑导致心血管事件的几率较小。此外，Haas指出尽管CAC有进展，但是其死亡率随着降脂药的应用而降低[94]，这表明实际上不是CAC导致心血管事件和死亡率。此外，由于大量的钙化似乎是具有保护作用的，引发了相关的疑问：我们是否应该寻求促进迅速钙化，以便稳定不稳定斑块，而不是着眼于它的危险的理论问题。这个问题随着临床实践中的一些经验进一步复杂化，临床实践中的重点是减少阻塞性病灶的大小和发生率，并且通常只导致稳定型心绞痛。应该将重心放在识别和稳定不稳定斑块，因为不稳定斑块可以致命，其脆弱程度似乎与斑块大小或狭窄明显相关性[35]。研究人员试图通过提出一个假设来总结这些研究发现，即高CAC评分表明高斑块负荷，其中部分为非钙化或混合斑块。因此，CAC可作为一个不稳定病人的指标，而不是不稳定斑块的指标[42,84]。因此，并不能简单地将钙化和心血管事件关联在一起，钙化可能仅仅是高斑块负荷的替代，而高斑块负荷又是不稳定斑块存在的替代。
2结论
虽然CAC一贯是传统危险因素外提高心血管事件预测率的唯一标志，其中的矛盾和尚未解决的问题表明，对于动脉钙化的形成和动机，有许多是我们还不了解的。很多在这一领域的研究，建立在首先假设CAC是亚临床动脉粥样硬化的一种形式以及代表了它的范围和严重程度，其次认为动脉粥样硬化的程度或严重性决定了心血管事件的发生[35]。可能是这些假设使我们已经陷入这一些列的矛盾和疑惑中。因为CAC沉积是一个复杂的、有规律的、类似于骨形成调控的过程[]，不能将它们简单地看成是CAD程度或未来的心血管事件风险的可靠指标。此外，尸检研究显示，虽然CAC的存在与动脉粥样硬化斑块两者之间有关联，而CAC的存在与动脉粥样硬化斑块两者之间则没有相关性，事实上CAC进展甚至可能不是线性的。
也许现在是时候将动脉钙化从动脉粥样硬化区分开来，将它当做独特的病理表现，尽管动脉钙化与动脉粥样硬化经常同时存在，两者因为一些尚未完全清楚的原因相互联系在一起。事实上，动脉钙化通常伴有进展性肾病和骨质疏松症，进一步表明，动脉粥样硬化的发展并不是单一性的。
显然，从CAC到动脉粥样硬化及不稳定斑块，需要更多的研究来确定其中的关系。了解动脉钙化的确切发病机制将有助于这个问题的解决。
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