作者:周玉杰(首都医院)杨士伟(首都医院)
急性冠脉综合征(acutecoronarysyndrome，ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂或糜烂，继发斑块表面血栓形成和/或远端血栓栓塞，造成完全或不完全的心肌缺血为特征的一组疾病。根据心电图表现，ACS分为ST段抬高型（STsegmentelevationACS，STE-ACS）和非ST段抬高型（Non-STsegmentelevationACS，NSTE-ACS）。STE-ACS反映了冠状动脉急性完全闭塞，血栓成分以纤维蛋白和红细胞为主，即红血栓。NSTE-ACS反映了冠状动脉非完全闭塞，血栓成分以血小板为主，即白血栓。无论STE-ACS还是NSTE-ACS，血栓形成和/或血栓栓塞都是导致最主要的病理生理机制，因此，抗栓ACS的治疗中占据极为重要的地位。血小板活化与凝血系统激活是血栓形成和/或血栓栓塞过程中具有决定性作用的两个关键环节，两者在体内紧密联系，凝血系统激活后产生的凝血酶，是一个强有力的血小板活化因子，血小板活化后又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血系统和血小板两个环节，分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。
全球每年有万人死于心血管疾病，ACS患者住院期间及远期死亡率分别为6％和12％。大量的研究证明，抗凝和抗血小板药物的联合使用一方面可以降低ACS患者血栓事件的发生率，改善预后；但另一方面，各种出血并发症的发生率增加同样威胁患者的生命。因此，平衡血栓与出血风险是ACS患者抗血小板与抗凝治疗的重点及难点，尤其在高危患者和某些特殊人群如高龄、肾功能不全等。
STE-ACS应用普通肝素（UFH）抗凝治疗已有近50年历史，临床实践充分证明其有效性。80年代病理学研究发现NSTE-ACS和STE-ACS有着相同的病理基础，提示NSTE-ACS抗凝治疗的必要性，大量临床研究证实NSTE-ACS应用UFH抗凝治疗可进一步降低早期（＞5天）心血管死亡风险56％，奠定了UFH在UA/NSTEMI治疗中的地位。年ACC/AHA治疗指南提出，NSTE-ACS的抗凝治疗使用低分子肝素（LMWH）优于普通肝素（UFH）。年以来又先后发表了多个高质量的LMWH用于ACS的临床研究，除继续探索对NSTE-ACS的疗效和安全性外，将LMWH引入了急性ST段抬高心肌梗死和冠状动脉介入治疗领域。在对这些临床试验结果仔细评估、分析后，年ACC/AHA和ESC指南更新了对低分子肝素的推荐，应用建议更加具体，明确推荐依诺肝素作为ACS抗凝治疗药物。
磺达肝癸钠是第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂，以1：1的比例与抗凝血酶上的戊糖结构结合而抑制因子Xa，这种结合是可逆的。磺达肝癸钠不影响抗凝血酶对凝血酶（IIa因子）的抑制，与血小板也没有相互作用，经静脉或者皮下给药后，仅导致aPTT或PT时间轻度异常，且不影响抗凝血酶水平和出血时间。PENTUA研究显示，小剂量磺达肝癸钠有效性与依诺肝素组相似，但出血发生率显著降低，该研究确立了2.5mg/d是治疗ACS患者的标准剂量。OASIS-5研究奠定了磺达肝癸钠在NSTE-ASC患者抗凝治疗的地位，磺达肝癸钠（2.5mg/d皮下注射≤8天）近期疗效不劣于依诺肝素（1mg/kg一天两次），严重出血事件发生率显著低于依诺肝素，但磺达肝癸钠冠脉导管内的血栓形成高于依诺肝素（0.9％和0.4％，P=0.）。ESC指南中在非急症情况下如果尚未决定是否采用早期有创性治疗策略均推荐磺达肝癸钠（IA）。ACC/AHA指南中对保守策略推荐推荐磺达肝癸钠（IB）并对出血风险增加的患者更推荐使用（IB）。OASIS-6研究是一项在STE-AMI患者中评价磺达肝癸钠与对照治疗的疗效和安全性的随机、双盲对照研究。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝癸钠显著降低近期事件发生率。ACC/AHA及ESCSTEMI指南对接受非再灌注治疗患者均推荐磺达肝癸钠（IB）。ACC/AHA指南对接受纤维蛋白溶解再灌注治疗患者推荐磺达肝癸钠（IB）。ESC指南对接受链激酶溶栓治疗患者推荐磺达肝癸钠（IIaB）。
高龄是抗栓治疗出血的危险因素，肾功能不全也是出血的独立危险因素。所有ACS患者应该常规进行肾脏功能评价，尤其是老年人、低体重和女性患者，建议采用Cockroft-Gault公式计算肌酐清除率。现有循证医学表明，磺达肝癸钠不宜用于肌酐清除率＞20ml/min的患者，肌酐清除率为20至50ml/min的患者进行静脉血栓栓塞预防时，给药剂量应减少至1.5mg，每日一次。OASIS-5研究中，65岁以上患者出血发生率明显高于65岁以下患者，但是与依诺肝素比较，磺达肝癸钠出血危险仍较低，无肾功能受损的老年患者（＜75岁）无需调整剂量。
比伐卢定的有效抗凝成分为水蛭素衍生物片段，通过直接并特异性抑制凝血酶转化纤维蛋白原成为纤维蛋白而发挥抗凝作用，作用可逆而短暂。由于不同血浆蛋白结合，比伐卢定的抗凝作用有效而且变异性较小，常规患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中活化凝血时间（ACT）达标后持续药物泵入过程中可以不必监测ACT。同样，比伐卢定不需要抗凝血酶Ⅲ的介导，同时对游离的和与纤维蛋白结合的凝血酶均有效。在诸多直接凝血酶抑制剂中，只有比伐卢定获得了PCI手术期和ACS患者的临床应用。ACUITY研究是惟一评价比伐卢定在NSTEACS患者中作用的临床研究。例NSTEACS患者随机分为3组：普通肝素或低分子肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa组，比伐卢定＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa组和单药比伐卢定组。主要终点为30天的缺血性复合终点。总体上看，比伐卢定＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa不劣于常规普通肝素或低分子肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，亦无特殊优势。单药比伐卢定亦不劣于常规普通肝素或低分子肝素＋血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa，而且大出血风险下降了47％，但总体临床事件无显著减少。
由于ACS同时包括血小板激活和凝血过程激活两方面的因素，因此在抗血小板治疗的基础上加用抗凝药物来进行二级预防是具有理论依据的，但是这个理念历经二十年的探索却仍然无法转化为临床实践。早先曾采用联合阿司匹林和华法林的二级预防策略，虽然心血管获益非常明显，但是伴随而来的就是各种出血风险的显著增加。利伐沙班是口服剂型的直接Xa因子抑制剂，可高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间（PT）和凝血酶原时间（aPTT）。利伐沙班与磺达肝素钠/肝素最本质的区别在于它直接抑制Xa因子，而不需要抗凝血酶Ⅲ参与，而且既可以抑制游离的又可以抑制结合于凝血酶原复合物中的Xa因子。利伐沙班的应用范围很广，目前已经获得批准的应用领域为关节置换术后对深静脉血栓和肺栓塞的预防，而待批的应用领域为房颤卒中的预防，静脉血栓的治疗和ACS事件后的二级预防。年公布的ATLASACS2-TIMI51研究结果则让大家看到了抗凝治疗在ACS二级预防中的希望。ATLASACS2-TIMI51将例近期发生过一次ACS的患者随机分为3组：在标准抗血小板治疗基础上，利伐沙班2.5mg每日2次；利伐沙班5mg每日2次和安慰剂组，随访长达31个月，平均随访时间为13个月。研究结果显示，与安慰剂相比，利伐沙班显著降低主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死或卒中复合终点）发生率（8.9％vs10.7％，P=0.），2.5mg组（9.1％vs10.7％，P=0.02）和5mg组（8.8％vs10.7％，P=0.03）均有显著改善。其中与安慰剂组相比，2.5mg组患者心血管死亡（2.7％vs4.1％，P=0.）和全因死亡发生率（2.9％vs4.5％，P=0.）均显著降低。安全性终点方面，与安慰剂相比，利伐沙班的严重出血发生率有所增高，但致死性出血（0.3％vs0.2％，P=0.66）或其他不良事件无显著增加。其中2.5mg组比5mg组致死性出血发生率更低（0.1％vs0.4％，P=0.04）。对ATLASACS2-TIMI51研究的分析可以看出，ACS事件后，低剂量利伐沙班的二级预防使得已经得到强化治疗的患者进一步降低了心血管风险，虽然出血的风险有所增加，但是总体的死亡率仍然明显下降。其研究结果提示利伐沙班可能是第一个安全有效的ACS二级预防抗凝药物，而且小剂量更为适当。当然，在真正的临床实践中，还需要细致评估ACS患者的出血风险和心血管获益，尤其是老年患者或者具有更多并发症的患者。
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