吕磊 殷宇刚 钟勇（医院）
［中国医师进修杂志，，44（1）：84-88.］
Takotsubo综合征（Takotsubosyndrome，TTS）最早于年由日本学者Sato报道，通常由心理或生理应激诱发，出现类似急性冠状动脉综合征（ACS）的剧烈胸痛、胸骨后压榨感、呼吸困难和晕厥，可有左心室功能障碍、心电图异常及心肌损伤标志物的升高，左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）可降至20%~49%，而冠状动脉造影一般正常[1]。既往也被称为应激性心肌病、章鱼壶心肌病、左心室心尖球形综合征等，年欧洲心脏病学会（ESC）统一命名为TTS。随着对TTS研究的不断深入，现认为TTS与左心室流出道梗阻、心原性休克、心律失常以及血栓栓塞事件等严重并发症有关，如未及时治疗则可能引起不可逆损伤，甚至死亡[2]。目前尚无关于TTS的标准和规范化治疗方案，长期预后亦不明确。现就TTS的诊断标准、预后及治疗等方面的研究进展作一综述。
一、TTS的诊断
1．TTS的诊断标准：尽管美国、日本、意大利等国家提出了多个版本的TTS诊断标准，但迄今尚无统一的诊断标准。年日本学者首次发表了TTS的诊断标准，当时TTS被认为是一种相对罕见的疾病。年美国心脏病学会协会将其归类于原发性获得性心肌病，年梅奥诊所提出了新的诊断标准[3]，至今仍广泛使用。梅奥诊所标准包括以下5条：（1）短暂性左心室中段（伴或不伴心尖受累）运动减退、无运动或运动功能障碍，超过单支血管分布范围。（2）常由应激触发，但并非必须。（3）血管造影无冠状动脉阻塞或急性斑块破裂。（4）新的心电图异常（ST段抬高或T波倒置）或心肌肌钙蛋白适度升高。（5）无嗜铬细胞瘤或心肌炎。
由于合并冠心病的TTS患者日渐增多，根据最大的国际TTS登记研究资料，年国际Takotsubo（InterTAK）提出了新的诊断标准[2]：（1）短暂性左心室功能不全（运动减退、无运动或运动障碍），表现为心尖球形或心室中段、基底部或局部性室壁运动异常。可累及右心室。局部室壁运动异常通常超过单支冠状动脉血管支配区域；局部室壁运动异常位于单支冠状动脉（局灶性TTS）受累心肌区的较少。（2）存在心理或生理诱因，但并非必须。（3）可同时合并严重的冠状动脉疾病。（4）新出现的心电图异常［ST段抬高或压低，T波倒置和按心率校正的QT间期（QTc）延长］；很少无心电图改变；心脏生物标志物（肌钙蛋白和肌酸激酶）多数中度升高；脑钠尿肽常显著升高。（5）神经系统疾病（如蛛网膜下隙出血、卒中/短暂性脑缺血发作或癫痫发作）和嗜铬细胞瘤可能是TTS的诱因。（6）无感染性心肌炎的证据。（7）绝经后女性比例较高。
此标准与梅奥标准相比，强调了可同时并存冠状动脉病变和嗜铬细胞瘤。冠状动脉疾病的存在不再是TTS的排除标准，TTS患者中冠状动脉疾病的患病率约为10%。对于可能存在ACS或心肌炎的TTS患者，可以通过心脏核磁共振来鉴别。心脏磁共振中，TTS显示心肌水肿而不是钆增强延迟。相比于心肌梗死或重症心肌炎所致的左心室功能不全，TTS钆增强延迟显像常呈阴性[4]。
嗜铬细胞瘤在之前的诊断标准中作为排除标准并和TTS鉴别。InterTAK标准认为，嗜铬细胞瘤可导致儿茶酚胺风暴并伴有左心室功能障碍、心电图异常生物标记物增多，肌节过度收缩和收缩带坏死，与TTS并无明显区别[5]，可作为TTS诱因存在。
2．分型：根据超声心动图或血管造影检查观察到的左心室功能变化，TTS分为四型：心尖部型、心室中部型、基底部型和局灶性室壁运动模式型。最常见的是心尖部型，占TTS患者的80%，其特征是心室中部运动减低、无运动或运动障碍，伴有基底部运动亢进部分，使左心室收缩期心尖部呈球形。后三型为非典型类型，心室中部型占4%~40%，其特征是心室中部运动功能减退，而心尖部相对正常。基底型和局灶性室壁运动型罕见，分别占1%~3%和1.5%[1]。
由于解剖分型对预后判断的指导意义不大，近期有研究提出了一种基于诱发因素的TTS新分类方法，分为三型：Ⅰ型与心理应激有关；Ⅱ型与生理应激有关，其中Ⅱa由运动、医疗或操作诱发，Ⅱb由神经疾病诱发；Ⅲ型无明确诱因。长期随访数据显示，生理应激相关的Ⅱ型TTS患者病死率高于ACS患者，而Ⅰ型TTS预后比ACS患者好[6]。
3．并发症：尽管TTS具有可逆性，但是急性期的血流动力学和电生理的不稳定也会出现危及生命的不良事件，大多数发生在伴有心原性休克的患者中，住院病死率高达4.2%[7]。国际Takotsubo登记研究数据显示并发症发生率为20.0%~34.5%。最常见的并发症是急性心力衰竭（12%~45%），其他还包括二尖瓣返流（14%~25%），左心室流出道梗阻（leftventricularoutflowtractobstruction，LVOTO）（10%~20%）和心原性休克（2%~20%），心房颤动（5%~15%），恶性心律失常发生率约为5%。TTS的形态类型以及是否与冠状动脉疾病共存均未发现与院内并发症发生有关[2]。
4．预后：既往大多数观点认为TTS预后良好，随着对TTS认识的深入，越来越多数据表明TTS长期预后不良。国际Takotsubo登记研究的数据显示治愈率约为96%，住院病死率和长期病死率与ST段抬高型心肌梗死相当，分别为4.1%和5.6%，心原性休克和室性心律失常是死亡的主要原因[7]。影响TTS预后的因素包括物理诱因、急性神经或精神疾病诱因、年龄＞75岁、入院时LVEF＜35%、二尖瓣返流、QTc延长和心律失常、累及右心室、心房颤动、游离壁或间隔破裂，并发LVOTO和心原性休克[8]。
研究发现，不同诱发因素预后不同，物理诱因（体力活动、疾病或操作等）和继发于神经系统疾病的TTS预后最差[9]。老年人由于潜在疾病和伴随疾病多，病死率和并发症发生率高。患者住院和长期预后中，入院时LVEF低也是TTS病死率的独立预测因子，LVEF＜35%的患者通常年龄较大，常为生理因素触发，合并症多，易出现心原性休克和恶性心律失常，导致风险增加[10]。LVOTO时，二尖瓣返流和右心室受累会导致血流动力学不稳定和心原性休克。心房颤动是TTS中最常见的心律失常并发症，由于失去心房收缩和血栓栓塞事件风险增加，也被认为是短期和长期预后不良的预测因素[6]。
二、治疗
TTS为异质性疾病，临床过程表现各异，如能早期治疗心脏损伤可逆，未及时治疗则可能引起不可逆损伤，甚至死亡。目前尚无TTS的随机临床试验来确定最佳治疗方案和标准化治疗，主要以对症支持治疗和及时处理并发症为主，直至患者完全康复。
1．急性期管理：TTS大多由心理或生理应激触发，但有时也无明确诱因。不同诱因预后不同，明确并去除应激因素非常重要。如果有持续疼痛或交感神经过度兴奋，应迅速给予对症治疗及适当的心理治疗。一旦排除心原性休克，应尽快对TTS患者进行危险分层，积极监测、早期发现和及时处理高危患者。欧洲心力衰竭协会建议所有TTS患者都应该入院接受至少24h心电监测，对于有心律失常风险，尤其是QTc延长患者，需监测48~72h[8]。
2．危险分层：建议行危险分层来尽早识别高风险患者。危险因素包括年龄＞75岁，入院时LVEF＜35%，低血压，晕厥或室性心律失常，左心室流出道压力阶差＞40mmHg（1mmHg=0.kPa），二尖瓣返流，心尖血栓或左心室壁破裂。高风险患者需要监测血流动力学，并行超声心动图评估心脏充盈和心室功能，了解是否合并LVOTO等机械并发症[11]。对LVEF＞45%且无并发症的轻症患者，可不进行治疗或短期药物治疗。如LVEF为35%~45%，应使用心力衰竭治疗药物，如血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）和β受体阻滞剂等。如有肺淤血，可使用静脉扩张剂（硝酸甘油、硝普钠或奈西立肽等）和利尿剂减轻症状[12]。
3．急性并发症的处理：在急性期，TTS患者可能出现的并发症包括左心室机械并发症（游离壁或间隔破裂）、LVOTO、心原性休克、心律失常以及血栓栓塞事件。（1）心原性休克和LVOTO：心原性休克是TTS急性期死亡的主要原因之一。TTS时，室壁运动障碍和基底节段过度收缩能导致血流动力学不稳定。应激性心肌病患者的心力衰竭治疗以缓解肺淤血和血流动力学支持治疗为主。根据有无LVOTO，TTS患者的治疗有较大差异。对合并LVOTO的心原性休克患者避免使用利尿剂、血管扩张剂或正性肌力药等可能加重梗阻、导致血流动力学不稳定的药物。可适当扩容，使用晶体灌注来预防低血容量。β受体阻滞剂在TTS治疗中的作用尚有争议。大部分研究认为艾司洛尔、美托洛尔等β受体阻滞剂可能通过减轻心肌过度收缩，增加左心室充盈，降低心率而降低LVOTO[13]。西班牙TTS登记（RETAKO）研究结果提示，心原性休克患者使用β受体阻滞剂能降低1年全因病死率[14]。然而，也有研究发现，急性期使用β受体阻滞剂对减少TTS患者的院内病死率并无益处[15]。作用于窦房结的伊伐布雷定能在不改变心肌收缩力的情况下降低心率，可替代β受体阻滞剂在心动过速以及严重心肌功能低下时使用[16]。交感神经过度兴奋和儿茶酚胺*性作用是TTS的主要机制，儿茶酚胺类药物能增加基底节收缩，加重LVOTO，恶化血流动力学，因此不建议TTS患者使用外源性儿茶酚胺药物。正性肌力药物左西孟旦可安全有效用于TTS，改善心功能，降低病死率。血管加压药物（去氧肾上腺素或血管加压素）也能在不加重LVOTO的情况下升压，适用于心原性休克合并LVOTO患者[17]。传统药物治疗效果不佳时，还可早期考虑心脏机械支持来帮助恢复和改善预后，包括主动脉内球囊反搏（IABP）、左心室辅助装置、体外膜肺氧合（ECMO）。有研究结果表明，IABP降低后负荷可能会加重左心室流出道梗阻，导致血流动力学不稳定[17]，因此对合并LVOTO的TTS患者应避免使用。Impella等左心辅助装置和ECMO能使左心室功能更快恢复，对难治性心原性休克或合并LVOTO的心原性休克患者临床疗效较好[18]。（2）心律失常：心律失常是决定短期临床结局的重要因素。常见的心律失常包括室性心律失常、心房颤动或传导障碍。QTc延长是TTS患者潜在致命性心律失常风险的一个预测因素，TTS患者应监测QTc，避免使用延长QT间期药物和儿茶酚胺类药物，保持电解质平衡。β受体阻滞剂可能有助于预防室性心律失常[19]。由于左心功能不全和心电图异常通常可逆，TTS急性期恶性室性心律失常一般不需要植入体内自动除颤器。急性期和亚急性期TTS若存在完全性房室传导阻滞，需植入永久性心脏起搏器。（3）血栓栓塞：血栓栓塞可能与儿茶酚胺激增、局部血管内皮功能障碍与局部室壁运动障碍引起的促凝状态有关。入院时心尖球形伴肌钙蛋白高水平为血栓栓塞高危因素。高危患者可考虑使用口服抗凝药物防止栓塞发作。如合并心室血栓，通常抗凝1~3个月，直至血栓消退，左心室功能恢复。抗凝治疗前需评估出血风险，减少左心室破裂的潜在风险[20]。
三、长期管理
尽管大多数患者在急性发作后恢复迅速，但是越来越多的证据表明TTS的生理异常可能持续存在。Scally等[21]发现，TTS患者在发病20个月后尽管左心室功能恢复生物标志物正常，但是仍有持续性心力衰竭症状。因此，对TTS还应随访以评估心室功能直至完全恢复，管理症状、及时了解复发可能并给予个体化治疗。
β受体阻滞剂、ACEI、ARB等心力衰竭药物与改善预后有关。β受体阻滞剂与主要心脏不良事件（心脏死亡、心力衰竭、急性心肌梗死、TTS复发等）减少有关，尤其是对出院时LVEF＜35%的患者获益更明显[10]。ACEI或ARB与提高1年生存率、减少复发率有关[22]。然而，也有荟萃分析结果提示β受体阻滞剂、ACEI，ARB、他汀类药物和阿司匹林对病死率和复发率并无获益[23]。最近有研究观察了InterTAK登记中心出院后服用阿司匹林的例TTS患者30d和5年的主要心脑血管不良事件，结果发现阿司匹林与TTS患者出院后主要心脑血管不良事件降低之间无明显相关性[24]。尚需前瞻性随机研究来观察药物的长期作用。
TTS的大部分远期病死率可能与并存的非心脏疾病有关，对TTS患者应及时观察治疗合并症以及治疗神经或精神触发因素，减少TTS复发。
1．复发：虽然TTS可逆，但也会复发。TTS的复发率约为每年1.8%。在最初的TTS事件中存活的患者中有5%可能复发，时间最长可达10年，每次发作可显示不同的室壁运动异常。Kato等[25]观察了国际Takotsubo登记研究中例TTS患者，发现4.7%的患者在30d至9.9年内复发，年龄、性别、基线LVEF、入院时的生命体征、发病时的症状、诱因或出院时使用的药物并不是复发的独立预测因子。但复发组患者的焦虑症、情绪障碍，神经系统疾病如癫痫、脑血管意外和偏头痛的合并率更高，而糖尿病和高脂血症患者较少。34.8%的患者复发时表现为不同类型，47%的患者触发因素不同，使用β-受体阻滞剂并不能预防TTS复发。
2．长期预后：Pelliccia等[26]最近对54项TTS长期研究的荟萃分析发现，例患者（例女性和例男性，平均年龄53~75岁，中位随访时间28个月）中，36%由心理因素触发，36%由生理因素触发，72%为心尖部型，均伴肌钙蛋白升高，LVEF平均40%（28%~54%）。92%的出院患者长期服用ACEI，54%的出院患者长期使用β-受体阻滞剂，病死率和复发率分别为每年3.5%和1.0%。多元回归分析显示年龄、生理应激和不典型的心尖球形与长期总病死率有关。尚需要更多长期随访研究来观察疾病进展和转归。
TTS是一种被日益