Introduction引言
纤维蛋白原是血块形成中的一种重要蛋白，为血凝块收缩提供必要的基体和网状网格。对出血患者，尤其是手术期间的出血患者，维持稳定的纤维蛋白原水平是一项重要的治疗措施。前期研究发现，补充纤维蛋白原能够恢复血块收缩力量。妊娠期体内纤维蛋白原水平升高，研究发现补充纤维蛋白原能够有效治疗产后出血。此外众多已发表或正在进行的研究，均支持在获得性凝血病中补充纤维蛋白原。尽管作为一种治疗手段，对于纤维蛋白原的补充应达到何种精确的水平，目前仍不是很明确。Theroleoffibrinogenandrelatedproteinsinclotformation纤维蛋白原及相关蛋白在血块形成中的作用
病例：一位62岁、体重公斤男性患者，需行保留主动脉瓣的主动脉根部替换术，术前治疗包括抑制素及β受体阻滞剂。术中共应用了U肝素并随后应用mg鱼精蛋白进行中和。患者经验性输注4U血浆及2U血小板。在重症监护室（ICU）内，患者血流动力学稳定但伴有出血，出血量约为ml/h。到ICU时凝血检测为：活化凝血时间s、血小板计数×/L、国际标准化比值（INR）为1.3、部分凝血活酶时间为37s、纤维蛋白原为1.2g/L。Question:出血患者应如何治疗？纤维蛋白原为肝脏合成、大小为kD的血浆糖蛋白，其是凝血酶原、纤溶酶及活化的FXIII的底物，体内半衰期为3-5天。组织损伤后，凝血酶将其裂解为可溶性纤维蛋白单体，其建立一种能够摄入红细胞进而形成血凝块的网状结构。纤维蛋白聚合物通过FXIIIa进行交联，进而提高凝块的牢固程度并防止纤维蛋白溶解。纤维蛋白原同样可以与血小板糖蛋白IIb/IIIa受体结合，以促进血小板聚集，进一步促进交联和血块的稳定性。因此，纤维蛋白原是血凝块形成、扩大及稳固的重要成分及底物。纤维蛋白原作为血浆中浓度最高的凝血因子，在大量失血及出血后，由于容量补充导致的血液稀释、血凝块形成所致的纤维蛋白原消耗或弥漫性血管内凝血等原因，常会出现低纤维蛋白原血症。因此对于出血的患者，补充纤维蛋白原以维持正常的血浆水平是保证正常血凝块形成的重要组成部分。由于其它的凝血因子水平同样减低，使得手术、创伤以及体外循环等大出血患者出现复杂的凝血性疾病。由于稀释或消耗导致的FXIII缺乏，同样可导致围手术期出血，凝血弹性描记法显示FXIII能够显著影响血凝块的牢固程度。因此，对于凝血病患者出血的治疗应为多种措施，不仅需补充纤维蛋白原，同样需强调相关的凝血异常，包括抗纤溶治疗及补充其它的凝血因子。Targetlevelsoffibrinogenforrepletion
纤维蛋白原补充的目标水平
Question：对于手术及术后患者，应将纤维蛋白原增加至何种目标水平？正常纤维蛋白原水平在2-4.5g/L之间，在妊娠等特殊情况下，其水平有所增加。研究报道，在心脏手术、围产期及创伤等临床状况下，低纤维蛋白原血症是出血的高危因素。纤维蛋白原需达到何种水平取决于多种因素及临床状况，已有临床研究在探索如何更好的确定纤维蛋白原的目标水平。因为许多先天性纤维蛋白原缺乏症患者并不会出血，因此多数临床医生在活动性出血时并不行纤维蛋白原水平监测，或认为需治疗的阈值水平为1g/L。此外，只有在纤维蛋白原＜1g/L时，凝血酶原时间及活化部分凝血酶原时间等凝血指标才会受影响。之前的指南推荐创伤及术后的纤维蛋白原目标水平为1g/L，目前的研究及指南共识建议，在心血管手术、创伤及其它临床状态下，应达到更高的目标水平。即时应用血凝块强度粘弹性测量的凝血检测，取决于纤维蛋白原的浓度。在体外，达到最佳血块形成的纤维蛋白原阈值是2g/L。研究表明，手术患者纤维蛋白原的补充需达到更高水平，年后的欧洲创伤指南推荐在纤维蛋白原水平＜1.5-2g/L，应补充纤维蛋白原。在妊娠等其它临床状况下，需考虑到不同的治疗阈值，对于围产期患者，纤维蛋白原水平应达到5-6g/L，若＜2g/L，则预示着高的产后出血风险。Measuringfibrinogenlevels
检测纤维蛋白原水平
Question:对于手术出血患者，测量纤维蛋白原水平的方式有哪些？多种测定血浆纤维蛋白原水平的方法为功能性测定，其通过分光光度或粘弹性凝块检测来确定血凝块形成。Clauss分析法通过向含枸橼酸的血浆中调加凝血酶，通过光谱分析法记录血块形成时间。血栓弹力图描记仪已日益作为手术及创伤期的即时监测设备，其通过血小板活化抑制剂来确定功能性纤维蛋白原水平。Clauss分析法检测的纤维蛋白原浓度会因直接凝血酶抑制剂影响而出现假性减低，而会因淀粉溶液而假性升高，因此光度及浊度分析方法较机械性检测方法更易受到影响。Fibrinogenrepletion纤维蛋白原的补充
Question：在出血患者中，哪些血液制品可用于补充纤维蛋白原？在多数欧洲国家，主要使用冻干的纤维蛋白原浓缩物；在北美、英国及其它一些欧洲国家，主要应用血浆及冷沉淀。Plasma血浆
目前在外伤及手术患者中广泛输注血浆，然而最新的系统综述表明，除外伤以外，在多数临床适应症中，其并不能使患者获益。一些研究报告还显示，其还可能增加输注相关的致病率。目前有多种血浆制品，包括单供者新鲜冰冻血浆（FFP）、24小时内收集冻融的血浆、5天内冻融的血浆。然而，这些均非补充纤维蛋白原的理想来源，因为纤维蛋白原的浓度可能波动在1-3g/L之间。通过输注血浆来补充纤维蛋白原同样需要较大的体积，其可能有益于外伤诱发的凝血病患者，因为这类患者的出血需要容量补充。12.2ml/kg的剂量能够提高0.4g/L的血浆纤维蛋白原的水平，33.5mL/kg的剂量能够提高1g/L的纤维蛋白原的水平。尽管有这些数据资料，临床医生仍然应用血浆作为补充纤维蛋白原的治疗方式。最近一项针对创伤及手术中，需要输注补充纤维蛋白原的患者，将血浆与纤维蛋白原浓缩物的治疗进行比较，研究共纳入了70个输注血浆及21个输注纤维蛋白原浓缩物的观察性研究。输注血浆有效或从中获益的异质性较明显，其中28%的研究提示患者从中获益，22%的研究显示其不利于患者预后。结果表明在约50%的针对大出血及外伤患者的研究中，输注血浆能够降低患者死亡率；在手术及非大出血患者的研究中，20%患者的死亡率能够明显增加。输注纤维蛋白原浓缩物仅纳入了5个应用纤维蛋白原浓缩物同安慰剂比较的研究，70%的患者的预后得以改善。总的来讲，输注相关的循环超负荷及不能有效的提高纤维蛋白原水平等2个危险因素已阻碍血浆成为一种有效的治疗手段，纤维蛋白原浓缩物及冷沉淀在补充纤维蛋白原方面较其更加有效。Cryoprecipitate冷沉淀
在冻干凝血因子浓缩物出现之前，冷沉淀首先应用血友病A患者的治疗。冷沉淀的获取主要是通过对FFP在1-6℃的情况下进行融解，然后进行离心，沉淀的血浆蛋白进行重悬及再冷冻。冷沉淀包含纤维蛋白原、血管性血友病因子（vWF）及人凝血因子Ⅷ（FⅧ），其是一种重要的纤维蛋白原来源。一个单位（U）的冷沉淀含有-mg的纤维蛋白原。尽管每个单位冷沉淀中纤维蛋白原的浓度有所不同，对于成人，8-10U的冷沉淀是一个标准的治疗剂量。冷沉淀除补充纤维蛋白原外，还可用于缺乏vWF及FⅧ患者的治疗。由于冷沉淀是一种未经抗病*处理的、多个供者来源的血液制品，因此在一些国家基于安全考虑，患者并不能获得。然而，几乎所有的国家均无冷沉淀的替代物。冷沉淀必须以血型相容的原则进行储存，并且在输注之前需时间来溶解及集中。因此尽管冷沉淀应用广泛，但研究及指南均严格限制其应用。若可以获得纤维蛋白原浓缩物，指南建议不予输注血浆来控制低纤维蛋白原水平相关的出血。Fibrinogenconcentrates纤维蛋白原浓缩物
商品化的纤维蛋白原浓缩物是从多个供者中获取的消*及冻干的血液制品，其经过纯化，病*灭活及去除过程，不需要交叉配型。目前已有4种纤维蛋白原浓缩物获得批准，Haemo