高尿酸血症（HU）是痛风的罪魁祸首，在西方国家，3%~6％的男性和1%~2％的女性患有HU。血清尿酸(sUA)水平与痛风风险之间的线性关系已被许多研究证实，包括Framingham研究和美国衰老研究。据美国国家健康与营养调查（NHANES）研究估算，痛风患病率为3.9％（男性为5.9％，女性为2.0％），HU患病率为21.4％（男性为21.2％，女性为21.6％）。
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HU的患病率取决于性别、年龄和种族，在70岁时达到高峰。在心血管高危的人群中，sUA水平更高，包括绝经后女性、非白种人高血压或慢性肾病患者（CKD）患者。大量证据已经证实了HU、CKD和心血管疾病（CVD）之间的关系。
高sUA水平与心血管疾病尿酸作为嘌呤分解代谢的终产物，被认为是各种微血管和大血管疾病发展的独立因素，如高血压、代谢综合征、冠状动脉疾病（CAD）、糖尿病、脑血管疾病、CKD（图1）以及其他心血管疾病。同时，这些并发症会增加HU的发病率。
图1HU的病理生理学与其对心血管与肾脏疾病的影响
备注：ABCG2，ATP结合盒转运蛋白G2；CAD，冠状动脉疾病；eGFR，估算的肾小球滤过率；HDL，高密度脂蛋白；LDL，低密度脂蛋白；NO，一氧化氮；PAD，外周动脉疾病；ROS，活性氧；RBF，肾血流量；URAT-1，尿酸转运蛋白1；VSMC，血管平滑肌细胞
表1药物对血清尿酸的影响
sUA6.8mg/dL时,单钠尿酸盐（MSU）结晶的风险会更高。这会引起关节和结缔组织局部炎症反应导致痛风，高达36％的HU患者在5~10年内发生痛风。一些研究报告了sUA水平与CVD之间的关系，不仅在明确确诊为HU的患者中如此，在正常到高值（5.2-5.5mg/dL）的患者中也如此。值得注意的是，由于高sUA浓度与炎症标志物相关，如C-反应蛋白或中性粒细胞计数，炎症似乎是HU、CVD和肾脏疾病之间的主要联系。
HU或痛风患者都需要系统化筛查与高sUA水平相关的疾病。大量证据证实了HU在CVD、糖尿病、血脂异常和肾脏疾病恶化中的作用，这些研究支持了高sUA水平会增加心血管风险的论断。因此，控制sUA水平应成为患者治疗策略的一部分（表2和3）。
表2与高尿酸血症相关的疾病，需要对诊断为高尿酸血症的患者进行临床评估
表3高尿酸血症和痛风的合并症患病率
数据来源：-年NHANES
1.高尿酸血症与高血压
众所周知，动脉硬化、肾小球硬化、间质纤维化（如尿酸盐晶体沉积）可引起肾脏损伤。这一点被大多数有HU/痛风的高血压患者和年龄较大的患者证实。最近的临床前和临床研究一致认为，sUA水平升高可能导致高血压。值得注意的是，与白大衣高血压或继发性高血压患者相比，HU在原发性高血压患者中更常见。此外，在高血压前期或微量白蛋白尿患者中也很常见。
大量证据证实，高血压与高sUA水平之间的关系仍独立于传统的风险因素之外。有趣的是，sUA、高血压和CVD之间的联系在女性、年轻患者和与心血管危险因素较少的患者中更为紧密。在一项纳入18项研究（n=54,）的大荟萃分析中，Grayson等证实sUA水平每增加1%，新发高血压的发病率就会增加13%。
Kubawara等在回顾性队列研究（n=）中指出，sUA水平是高血压前期发展为高血压的一个强有力的风险标志物。前期高血压发展为高血压的5年累积发病率为25.3％，HU患者（n=）的高血压累积发病率为30.7％，明显高于无HU患者24.0%的发病率（n=；p0.）。
在PAMELA研究中，名参与者接受了综合的心血管风险评估，包括sUA水平、代谢、肾脏和人体测量变量、左心室（LV）质量指数，以及家庭、诊所和动态血压的测量。平均随访16年。收缩压（SBP）或舒张压（DBP）超过正常值者为新发高血压。在随后的检查或采用降压药治疗后，sUA每增加1mg/dL都与新发家庭和动态高血压风险显著增加相关（OR1.34,95％CI1.06-1.7，p=0.；OR1.29,95％CI1.05-1.57，p=0.）。值得注意的是，这是首次将sUA水平纳入评估总CV风险的算法中。
2.高尿酸血症与代谢综合征
多项研究表明，sUA水平与代谢综合征、高BMI、腰围、高空腹血糖水平和血脂异常有关。这些结果，以及降低血清低密度脂蛋白（LDL）水平可以让有心血管风险的患者获益的事实，促使其他研究来调查HU是否预示着LDL胆固醇升高。事实上，Kuwabara等证实，sUA升高会增加男性（每增加1mg/dL，OR1.，95％CI1.-1.，p=0.）和女性（OR1.，95％CI1.-1.，p=0.）的高LDL胆固醇风险，这同样适用于高甘油三酯血症。
3.高尿酸血症与慢性肾病：“谁先出现？”
在包括NHANES和德国慢性肾病(GCKD)研究在内的大型研究中，首次观察到sUA对CKD可能的致病作用。德国注册中心的数据显示，24.3%的CKD患者患有痛风。在eGFR30mL/min/1.73m2和≥60mL/min/1.73m2的患者中，痛风的患病率更高。一项纳入18项前瞻性研究(n=,)的荟萃分析显示，HU可预测CKD的发生和GFR的下降。
事实上，HU在CKD的发展和进展中起着关键作用。即使在对高血压、蛋白尿和血脂异常等经典合并症进行调整后，它仍是CKD进展的一个独立因素。这种关系在IgA肾病、糖尿病肾病、肾移植或常染色体显性多囊肾病中得到证实。值得注意的是，在肾功能正常、血压正常的患者中，sUA与eGFR降低可能存在相关性。在sUA浓度为5.5mg/dL（女性5.0mg/dL）时，这种效应是明显的。
HU的发病机制复杂，影响CKD的诸多矛盾因素已经被阐明，但“谁先出现？”这个问题仍未解决。值得注意的是，高血压可引起CKD，随后肾功能下降。此外，利尿剂治疗可从根本上增加sUA水平。然而，基于健康亚组的研究表明，在长期观察中，sUA和CKD明确相关。
4.“尿酸悖论”
尽管HU和CAD之间存在众所周知的关联，但高sUA水平也与颈动脉血管疾病和血管性痴呆密切相关。
Ruggiero等的一项研究（n=）发现，老年痴呆患者的sUA水平较高。sUA水平最高的患者发生痴呆的可能性更高（OR3.32，95％CI1.06--10.42）。相反，一些研究表明，HU可能降低神经系统疾病的风险，特别是帕金森病和阿尔茨海默病、血管和非血管性痴呆或骨质疏松症。这种所谓的“尿酸悖论”已被广泛讨论。
高sUA水平及其对心血管结局的影响1.高尿酸血症与死亡率
第三次NHANES调查发现，sUA水平升高会增加全因死亡和心脏病死亡的风险。在调整了包括人口统计学和合并症在内的不同因素后，这种相关性仍然明显。在PAMELA研究中，患者从一般人群中随机招募，并对CV风险进行全面评估，包括超声心动图和诊室外血压测量的。
分析表明，风险预测敏感性和特异性之间最佳平衡的sUA水平临界值，心血管死亡为5.4mg/dL，全因死亡为4.9mg/dL。PreCIS数据库的数据表明，sUA水平每增加1mg/dL，死亡风险增加39％。调整年龄、性别、体重、BMI、腰围、血压、心血管病史、eGFR、胆固醇分子量水平、血糖水平、吸烟状况和饮酒后，sUA水平仍然能够准确预测死亡风险（HR1.26，95％CI1.15-1.38，p0.）。值得注意的是，这种关联与患者是否服用利尿剂无关。
有意思的是，sUA水平显著提高了包括Framingham心脏研究评分因子、代谢综合征和纤维蛋白原水平在内的模型预测准确性。在卫生专业人员随访研究纳入的51,名男性患者中，痛风患者的全因死亡率更高。奇怪的是，在没有CAD的男性中，死亡风险增加主要是由心血管疾病死亡风险增加造成的。此外，患痛风的男性非致命性心梗的风险高于无痛风的男性（RR1.59;95％CI1.04-2.41）。
医院进行的一项更大规模的研究中，纳入了,名没有痛风病史的受试者，发现无论sUA水平高低，患者的全因死亡和心血管死亡风险都更高。据报道，高sUA水平的心衰患者死亡风险增加。一项对症状性心衰患者的大型回顾性分析显示，HU与心衰事件或死亡增加显著相关。
2.高尿酸血症与急性心肌梗死及卒中风险
Krishnan等证实了HU与急性心肌梗死之间的独立风险关系。有趣的是，痛风性关节炎与急性心肌梗死的高风险有关，这不能用其他已知的合并症（即肾功能、代谢综合征、传统的心血管风险因素以及利尿剂治疗）来解释。这些结果促进了进一步的研究，在这些研究中，sUA水平和未治疗的痛风作为近期急性心肌梗死患者的全因死亡和心血管病死亡的独立预后标志物。
鹿特丹研究（n=）显示，在无心肌梗死病史和基线有卒中病史的患者中，高sUA水平与心肌梗死和卒中长期风险相关。调整年龄和性别后，最高与最低sUA水平的风险比（95％CI）如下：CVD1.68（1.24-2.27），MI1.87（1.12-3.13），卒中1.57（1.11-2.22），缺血性卒中1.77（1.10-2.83），出血性卒中1.68（0.68-4.15）。
Tscharre等认为，在接受经皮冠状动脉介入治疗的急性冠脉综合征患者中，HU（女性sUA6.0mg/dL，男性7.0mg/dL）与包括心血管死亡、心肌梗死和卒中在内的长期主要不良心血管事件（MACE）独立相关。HU患者的心血管死亡率增加1.6倍（p=0.），MI风险增加1.5倍（p=0.）。在一项小型研究中（n=），无症状MSU晶体沉积的高尿酸血症患者，CAD中-重度冠状动脉钙化发生率高于无MSU晶体沉积的尿酸正常或高尿酸血症患者。
对瑞典大型注册研究（n=,）中一组接受健康检查的患者进行分析后发现，在没有CVD病史的中年受试者中，中等水平的sUA似乎与急性心梗、卒中和充血性心衰发病率增加有关。最后，sUA水平与基底神经节存在（p=0.0）、数量（p=0.）、大小（p=0.），腔隙性梗死（LI）的位置（p=0.）、深部白质（DWM）（p0.0）和脑桥（p=0.6）呈正相关。病理学上小动脉硬化和动脉粥样硬化为特征。有趣的是，LI的发生率会在sUA水平达到5.7mg/dL后开始增加。HU可能会显著增加卒中风险，即使在房颤风险较低的患者中也是如此，因此，HU可作为高尿酸血症时卒中的独立危险因素。
Takehomemessage大量流行病学研究表明，HU与心血管病风险增加密切相关，可预测高血压或糖尿病等疾病的心血管病死亡率和发病率。事实上，在sUA水平升高的健康患者中，新诊断的高血压、代谢综合征的发病显著增加，其作用已被证明是CVD患者的独立危险因素。因此，在诊断时，不管是从风湿病学的角度，还是心血管和肾脏风险（包括eGFR测量）的角度，都需要密切监测sUA水平。这将在预防CVD和改善未来的治疗策略方面发挥关键作用。ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）都强烈建议对诊断为痛风的患者进行积极的心血管危险因素筛查。
以下是对心血管高危的HU患者的建议：
-所有的HU患者都应了解影响HU、合并症和心血管危险因素的药理学和流行病学因素。
-所有的患者都应获得关于所需的生活方式改变、饮食改变、必要时减肥以及严格遵守治疗建议的准确信息。
-强烈建议适当增加体育活动。
-明确sUA水平有助识别心血管高危患者，因此应定期监测sUA水平。
-患者和包括初级保健医生在内的医生，都应努力达到sUA水平低于6mg/dL，并终生保持。在CVD患者中，sUA的目标水平应5mg/dL。
-一旦确诊为HU，降尿酸治疗（ULT）处方应含有*嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）。从考虑开始使用别嘌呤醇mg/d，然后逐渐滴定至~mg/d，以达到目标水平。
-一旦达到预期的sUA目标，ULT剂量应无限期维持，患者的sUA水平应每年监测两次。
-建议每天使用别嘌呤醇~mg。如果患者不能耐受或sUA未达到预期目标，应处方别嘌呤醇+排尿酸药/雷西纳德的联合治疗。
-在肾功能不全患者中，应根据eGFR调整别嘌呤醇的剂量。
-在接受利尿剂的HU患者中，治疗方式需要进行相应调整。
-应该避免使用非布索坦，尤其是心血管高危的患者。
图2高酸血症患者的管理策略
备注：CV，心血管；CKD，慢性肾脏病；MI，心肌梗死；SUA，血清尿酸
文献索引：BorghiC,TykarskiA,WideckaK,etal.Expertconsensusforthediagnosisandtreatmentofpatientwithhyperuricemiaandhighcardiovascularrisk[J].Cardiologyjournal,,25(5):-.
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