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本文刊于：中华心血管病杂志,,48(04):-
作者：何旭瑜吴泽佳黎励文
单位：广东省心血管病医院广东省冠心病防治研究重点实验室广东省医学科学院
摘要
心血管疾病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是全球医疗界两大主要健康问题，而共患病则进一步增加了二者的严重程度和病死率。我国心血管病防治工作在取得初步成效的同时，又面临着新的挑战。我国有大量的高血压、冠心病、糖尿病患者，加之人口老龄化问题日益严重，使得我国心力衰竭（心衰）危险人群数量众多。目前，我国心衰患病率估计已达1.3%，至少有万例心衰患者，已经成为全球心衰患者人数最多的国家之一。在心衰患者中，COPD的发病率和患病率较高。吸烟是二者共同的危险因素，同时二者还具有共同的潜在危险因素，如衰老和低度全身性炎症等。但在药物治疗方面，心衰和COPD却存在一定的冲突，如β2受体激动剂是COPD患者常用的一种支气管解痉药物，但对心血管系统却有一定的不良影响；另一方面，尽管心衰患者可从β受体阻滞剂治疗中获益，但临床上往往顾虑其对呼吸系统的不良影响而减少了在合并COPD患者中的合理使用。该文就β受体阻滞剂在心衰合并COPD的患者中的应用作一论述。
心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，病死率和再住院率居高不下。发达国家心衰患病率为1.5%~2.0%，70岁以上人群患病率≥10%[1]。年的流行病学调查显示，我国35~74岁成人心衰患病率为0.9%[2]。我国人口老龄化日益加剧，冠心病、高血压、糖尿病、肥胖等慢性非传染性疾病的发病呈上升趋势，加之医疗水平的提高使心脏疾病患者生存期延长，导致我国心衰患病率持续升高。China-HF研究[3]显示，住院心衰患者的病死率为4.1%。射血分数降低的心衰（HFrEF）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）常共存，特别是在老年人群中，大约30%的心衰患者同时患有COPD，而COPD患者中也有类似的心衰患病率[4,5,6]。心衰合并COPD会增加心衰患者的不良临床结局，使慢性心衰患者的住院率和病死率增加20%~30%[4,5,7]，包括全因首次住院率和全因死亡率，特别是非心血管原因的住院率更高，住院时间更长，院内非心血管疾病死亡风险增加[8,9]。然而，心衰与COPD的相互作用机制仍未完全阐明。目前的研究发现心衰与COPD具有共同的危险因素，如吸烟、缺乏运动、不健康的饮食和衰老等[10]。这些共同的危险因素可能会促进动脉粥样硬化的进展，影响血流动力学状态，加重心衰患者的心功能恶化，从而导致不良临床事件增加。业已证实心衰优化药物治疗可改善心衰患者预后，心衰治疗的"金三角"包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂、β受体阻滞剂及醛固酮受体拮抗剂。然而，在部分心衰合并COPD的患者中β受体阻滞剂使用不足，临床上主要是基于安全性的考虑，但目前并无足够的循证医学证据支撑。临床研究提示β受体阻滞剂使用不足及其剂量不足可能会增加心衰合并COPD患者的住院率和病死率[11]。
一、β受体阻滞剂概况β受体至少分为3种亚型，即β1、β2、β3受体。β1受体位于心肌肌膜，激活时可增加心肌收缩的速度和力量（正性肌力作用）。β2受体主要位于支气管和血管平滑肌，激活时可引起支气管扩张和血管扩张。β3受体在心脏中的作用尚未完全阐明[12]。β受体阻滞剂目前有3代，第1代药物是非选择性的，并且均为β1和β2受体的阻滞剂，阻滞β1受体会降低心率和心肌的传导性和收缩力，而阻滞β2受体则会导致易患个体平滑肌收缩，引发支气管痉挛，此类药物包括普萘洛尔等。第2代药物为选择性心脏β1受体阻滞剂，低剂量时会阻断β1受体，但在高剂量时也会阻断β2受体，按β1受体选择性由高到低依次为比索洛尔、美托洛尔及阿替洛尔等，这种药理学特性有利于将其应用于心衰合并慢性气道疾病的患者[13]。第3代药物可非选择性阻断β受体，同时阻断α受体，具有外周扩血管作用，减少了阻断β2受体造成的血管收缩不良反应，此类药物包括卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔等。
二、β受体阻滞剂在心衰患者中的应用心衰早期伴随交感神经兴奋性增强，目的在于维持平均动脉压和保障重要脏器血压灌注。然而，心衰发生发展的基础是心室重塑，在初始的心肌损伤以后，有多种内源性神经内分泌和细胞因子激活，长期、慢性激活会促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，而后者又进一步激活神经内分泌细胞因子，形成恶性循环。业已证实交感神经系统持续兴奋可加重心肌缺血、细胞凋亡、细胞外基质纤维化，进一步损害心功能[14]。自20世纪90年代始，人们逐渐发现β受体阻滞剂可改善心衰患者心血管预后，其在心衰治疗领域中的地位随之提高[15,16,17]。
β受体阻滞剂治疗慢性心衰的循证医学证据充分。目前已有超过20多项临床研究探讨了β受体阻滞剂在慢性心衰患者中的疗效，其中针对慢性心衰的经典研究包括MERIT-HF、CIBISⅡ和COPERNICUS研究。MERIT-HF是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，入组例纽约心脏协会（NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ级、左心室射血分数（LVEF）≤40%、且经过最佳标准治疗后稳定的慢性心衰患者。结果显示，与安慰剂组比较，美托洛尔组患者总死亡或全因住院风险低19%，总死亡或因心衰住院风险低31%，并可改善NYHA心功能分级[18]。CIBISⅡ是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入例NYHA心功能Ⅲ/Ⅳ、LVEF≤35%且接受利尿剂和血管紧张素受体阻滞剂标准治疗的心衰患者，入组患者分别接受比索洛尔和安慰剂治疗。结果显示，与安慰剂比较，比索洛尔组患者全因死亡率（HR=0.66，95%CI0.54~0.81，P0.）和猝死风险（HR=0.56，95%CI0.39~0.80，P=0.）均显著降低[19]。COPERNICUS是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入例LVEF25%、休息或轻微劳累后有症状（容量未超负荷）的心衰患者。结果显示，与安慰剂组比较，卡维地洛组患者心原性死亡率或住院率的综合风险低了27%，因心衰再住院率或死亡率的综合风险降低了31%，同时卡维地洛组患者住院时间明显缩短[20]。另外上述研究结果还是显示，使用β受体阻滞剂的患者总体停药比例较低，依从性高，这可能与患者症状改善明显有关。
新的循证医学证据促使指南不断更新。目前国际上各版心衰指南均指出β受体阻滞剂是心衰治疗的基石药物之一。年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）心衰管理指南指出，有近期或远期心肌梗死或急性冠状动脉综合征病史且LVEF降低的患者，应使用β受体阻滞剂以降低死亡风险（Ⅰ，B）。除非有禁忌证，对于当前或既往有症状的HFrEF患者，推荐使用3种β受体阻滞剂之一（比索洛尔、卡维地络或美托洛尔缓释片）以降低死亡风险（Ⅰ，A）。长期应用β受体阻滞剂治疗可减轻心衰患者症状、改善临床状况和整体生活质量，包括心衰合并冠心病、糖尿病的患者[16]。对于稳定的有症状的HFrEF患者，除了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）外，还建议使用β受体阻滞剂以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ，A）。在因急性心衰入院的患者中，一旦病情稳定，医院谨慎地开始使用β受体阻滞剂。有心肌梗死史和无症状左心室收缩功能障碍的患者推荐使用β受体阻滞剂，以降低死亡风险[15]。年ACCF/AHA心衰管理指南有关β受体阻滞剂的推荐基本同前[17]。年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南推荐，对于无症状左心室收缩功能障碍和有心肌梗死病史的患者，建议使用β受体阻滞剂，以预防或延缓心衰发生、延长寿命（Ⅰ，B）。对于症状性HFrEF患者，建议在ACEI基础上应用β受体阻滞剂，以降低心衰住院和死亡风险（Ⅰ，A）[15]。年中国心衰诊断与治疗指南指出病情相对稳定的HFrEF患者均应使用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受（Ⅰ，A），β受体阻滞剂的使用仍强调从低剂量开始，逐渐调整剂量至最大耐受剂量或靶剂量。指南推荐的β受体阻滞剂包括比索洛尔、琥珀酸美托洛尔和卡维地洛，不同患者可能有不同的适用药物。其中β1受体选择性最高的比索洛尔，对于支气管疾病或呼吸道反应性较高的患者来说可能会更好[21]。
三、β受体阻滞剂在心衰合并COPD患者中的应用由于担心β受体阻滞剂引起支气管痉挛导致COPD恶化，临床上合并COPD的心衰患者往往β受体阻滞剂使用不足。欧洲一项前瞻性大型注册研究观察了住院心衰患者和门诊慢性心衰患者的临床特征和1年临床结局，结果显示合并COPD的患者β受体阻滞剂使用比例低于不合并COPD的患者，而且这种差异在门诊患者中更为明显，而未使用β受体阻滞剂的主要原因是哮喘或支气管痉挛[7]。美国的OPTIMIZE-HF研究纳入了例心衰患者（LVEF40%和/或中重度心衰症状），发现心衰合并COPD的患者较少使用β受体阻滞剂，但在心衰合并与不合并COPD患者中β受体阻滞剂的停药率差异无统计学意义，提示COPD并不影响β受体阻滞剂的耐受性[22]。来自亚洲的心衰队列研究同样发现心衰合并COPD患者β受体阻滞剂使用率较低[23]。QUALIFY研究是全球性关于医生对HFrEF患者指南推荐药物使用的调查分析，结果显示未使用β受体阻滞剂的最常见原因是不耐受（36.3%）和缺乏适应证（35.3%），而不耐受和禁忌证的主要原因是哮喘、COPD恶化以及低血压和疲劳[24]。
目前关于β受体阻滞剂在慢性心衰合并COPD患者中的应用，尽管部分研究提示β受体阻滞剂的使用并未引起慢性心衰合并COPD患者肺功能恶化。Peters等[25]回顾分析了例心衰患者，其中11.2%伴有COPD，β受体阻滞剂并没有增加此类患者呼吸系统症状恶化导致的住院。Bhatt等[26]的队列研究结果显示，慢性心衰合并COPD患者使用β受体阻滞剂可显著降低总的呼吸系统事件。Lainscak等[27]在中、重度气流阻塞合并心衰的患者中观察到，比索洛尔和卡维地洛治疗均可改善患者肺功能，且比索洛尔在改善呼吸参数方面优于卡维地洛，OPTIMIZE-HF研究也观察到相似的结果。值得注意的是，Hawkins等[28]的前瞻性研究发现在心衰合并中、重度COPD患者中使用比索洛尔可导致肺功能降低。Ekstr?m等[29]的前瞻性研究纳入了例COPD患者，结果发现β受体阻滞剂可能与院外患有严重COPD和需氧疗的患者病死率升高相关。提示使用β受体阻滞剂不增加轻、中度COPD患者呼吸系统不良事件的风险，但对于存在严重或不稳定性气道疾病的患者其安全性缺乏证据支持。对于合并重度COPD的患者，需要充分评估临床症状从而制定治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者心肺功能的变化，进行个体化治疗。
四、目前相关指南对心衰合并COPD患者的治疗推荐哮喘是β受体阻滞剂的相对禁忌证，但并未注明COPD为其禁忌证，对于COPD患者高选择性的β1受体阻滞剂（如比索洛尔、琥珀酸美托洛尔、奈比洛尔等）可能是比较好的选择。在临床实践中，应从低剂量β1受体阻滞剂开始，密切观察患者的气道变化，包括临床症状及呼吸功能指标，根据患者的症状及指标的变化调整β1受体阻断剂的剂量，必要时可减停。年哮喘管理和预防的全球策略指南指出，哮喘不是β受体阻滞剂的绝对禁忌证，但必须在密切地医疗监督下使用，并注意其使用的风险和不利因素[15]。年"慢性阻塞性肺病全球倡议（GOLD）"指出，患有心衰或缺血性心脏病的患者不应因为合并COPD而不进行选择性β受体阻滞剂治疗[30]。年中国心衰指南也建议对于心衰合并COPD的患者或怀疑有气道高反应的患者，建议使用心脏选择性β1受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔等。对哮喘稳定期的HFrEF患者，可考虑在专科医生的密切监护下，从小剂量开始应用，同时密切观察气道阻塞症状[21]。目前，心血管疾病和呼吸系统疾病的相关指南一致认为高选择性β1受体阻滞剂可能并不加重心衰合并COPD患者支气管收缩和呼吸困难，这对于第1秒用力呼气容积（FEV1）较低和/或肺功能检测显示有严重气体潴留的患者尤为重要；而肺功能相对稳定的患者则可耐受非选择性β受体阻滞剂诱导的气道阻力暂时性增加。对于气道反应更敏感的患者，推荐应用β受体阻滞剂时采用慢滴定法[5,31,32,33,34]。
综上所述，当心衰遇上COPD，减少甚至停用β受体阻滞剂并不是必然的选择，要视具体情况而定。现有证据显示轻、中度COPD患者使用β受体阻滞剂是安全的，而高选择性β1受体阻滞剂可能是更好的选择。但对于严重或不稳定的COPD患者β受体阻滞剂的安全性缺乏证据支持。对于心衰合并COPD患者需要充分评估其临床情况制定治疗方案，并在治疗过程中动态评估患者气道症状和心功能的变化，合理优化选择、使用β受体阻滞剂。
参考文献（略）
思考题（单选）
1．激活β2受体导致（ ）
A.心跳加快
B.心肌收缩力增强
C.支气管收缩
D.支气管舒张
2．心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病应首选哪种β受体阻滞剂（ ）
A.选择性β1受体阻滞剂
B.选择性β2受体阻滞剂
C.非选择性β受体阻滞剂
D.均可
3．关于β受体阻滞剂的禁忌证以下哪种说法正确（ ）
A.慢性阻塞性肺疾病为相对禁忌证，哮喘为绝对禁忌证
B.慢性阻塞性肺疾病不是禁忌证，哮喘为相对禁忌证
C.慢性阻塞性肺疾病不是禁忌证，哮喘为绝对禁忌证
D.慢性阻塞性肺疾病和哮喘均不是禁忌证
4．β受体阻滞剂降低慢性阻塞性肺疾病患者病死率、抑制病情恶化的机制是（ ）
A.抑制内皮素-1释放
B.减少循环促炎细胞因子
C.抑制中性粒细胞趋化和呼吸爆发，以及减少杯状细胞数量和黏液释放
D.以上均是
5．导致心力衰竭合并慢性阻塞性肺疾病患者β受体阻滞剂不耐受或禁忌的主要原因是（ ）
A.哮喘
B.慢性阻塞性肺疾病恶化
C.低血压和疲劳
D.以上均是
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