作者：邵凯1,2，吴海波2，李如意2，张丽娜2，杜荣品2
单位：1.河北北方学院研究生院；2.医院心血管内六科
提要近年来，阿司匹林和氯吡咯雷的双重抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy,DAPT）在急性冠脉综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）及接受经皮冠状动脉介入治疗（percutaneouscoronaryintervention,PCI）的患者中广泛应用。但是在合并糖尿病的患者中，常规剂量的DAPT治疗下，仍有大部分患者呈现较高的血小板反应性，甚至有些患者再次发生了不良心血管事件（majoradversecardiacevent,MACE），这种现象叫做阿司匹林抵抗和氯吡咯雷抵抗。本综述将重点介绍这类特殊患者抗血小板治疗的最新进展。
糖尿病（diabetesmellitus,DM）是一组以高血糖为特征的代谢性疾病，高血糖是由于胰岛素分泌缺陷或生物作用受损，或二者兼有引起。DM患者长期存在的高血糖，可导致心脑肾等重要脏器的慢性损害和功能障碍[1]。急性冠状动脉（冠脉）综合征（acutecoronarysyndrome,ACS）属于冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）中病情最危急的一种临床类型，包括不稳定型心绞痛（unstableangina,UA）、非ST段抬高型心肌梗死（nonST-segmentelevationinfarction,NSTEMI）、ST段抬高型心肌梗死（ST-segmentelevationinfarction,STEMI），其主要的病理生理机制是冠状动脉粥样斑块破裂或血栓形成。经皮冠脉介入（percutaneouscoronaryintervention,PCI）治疗是临床上治疗ACS患者的有效方法，但术后要长期规律服用抗血小板药物[2]。针对合并糖尿病的ACS或已行PCI治疗后的患者，如何更有效地进行抗血小板治疗，是本综述的要点。
1糖尿病导致冠状动脉粥样硬化及血栓形成的机制
1.1糖尿病患者血小板呈高反应性
糖尿病患者血小板呈高度反应性，粘附、活化和聚集增强[3]。P选择素（P-selection,Ps）是细胞粘附分子选择素的成员之一，在内皮及血小板上表达，能介导白细胞与血小板的粘附，高血糖能使Ps表达增加，从而促使白细胞与血小板在血栓处聚集，并在炎性反应及血栓形成过程中起重要作用[4]。另外，长期高血糖状态可导致血小板表面蛋白糖基化，一氧化氮等生成不断减少，缩血管活性物质不断增多，导致内皮细胞功能紊乱，糖基化终产物的产生，降低了血小板的流动性，使血小板黏附、聚集，脂质沉积，推动了冠状动脉粥样硬化的进程[5]。另有研究表明[6]，糖尿病患者血小板呈高反应性，也与其膜蛋白变化有关，他们在糖尿病患者中分离出的血小板中胰岛素样生长因子1受体（insulinlikegrowthfactor-1receptor,IGF-1R）呈高表达性，而在IGF-1R存在时，血小板活化的初始速率与糖化血红蛋白浓度呈正相关，因此，IGF-1R的表达会加速血小板活化的初始速度，增加其高反应性。而另一研究[7]发现血浆高水平的糖化血红蛋白与急性动脉粥样硬化性中风患者的血小板聚集能力增强有关。此外，胰岛素对血小板功能亢进具有有效的抑制作用，而这种作用在糖尿病患者中被大大削减，导致血小板活化增加[8]。
1.2糖尿病患者凝血功能异常
Ephraim等[9]通过比较糖尿病患者与非糖尿病患者凝血功能，发现糖尿病患者凝血酶原时间、国际标准化比值与活化部分凝血酶时间明显低于对照组，而血清钙离子水平高于对照组，也就是说糖尿病患者具有较高的凝血风险。血浆纤维蛋白原测定（fibrinogen，Fg）是一种凝血因子，参与机体血栓、止血等的形成过程。它可直接造成血管内皮细胞损伤，增加其通透性，使Fg及血浆成分进入内膜生成纤维蛋白及其降解产物，促进动脉粥样硬化的发展；也可以升高血浆及全血的黏度，中和血液游离纤溶酶原，与血小板形成聚合体导致血栓形成[10]。NEO等研究[11]发现，空腹血糖，糖化血红蛋白浓度和餐后血糖反应与FVⅢ，FIX和FXI呈正相关，在一定程度上也与纤维蛋白原呈正相关。另外有研究发现糖尿病患者中抗凝血酶Ⅲ活性是降低的[12]，而抗凝血酶Ⅲ是人体内主要的生理性凝血酶抑制剂蛋白，能灭活多个凝血因子从而抑制内源性、外源性及共同凝血途径，发挥抗凝作用，从侧面说明糖尿病患者血液是处于高凝状态的。
1.3糖尿病多数伴有高血压及血脂异常
冠心病二级预防中除了降糖外，另外两个控制的重点就是血压及血脂。高血压与糖尿病可以相互影响，长期血压升高，可使血管壁钙化、增厚，使血管弹性减弱，内皮细胞因压力过大导致损伤，促进内皮血栓的形成[13]。另一方面，高达85%的糖尿病患者存在一定程度的血脂异常，在糖尿病患者中，胰岛素对肝脏脂质代谢作用减弱，胰岛素抵抗导致脂蛋白脂酶活性降低，富含三酰甘油（triglyceride,TG）的极低密度脂蛋白胆固醇（very-low-density lipoprotein-cholesterol，VLDL-C）浓度明显升高，进一步导致低密度脂蛋白胆固醇（low-densitylipoproteincholesterol,LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（high-densitylipoproteincholesterol,HDL-C）颗粒的交换受损，HDL-C颗粒的合成和成熟减少[14]，从而促进冠状动脉斑块的形成。而且糖尿病患者与非糖尿病患者相比，LDL-C浓度升高比例更高达72.8%，且糖尿病患者体内的LDL-C在性质方面已经发生了改变，变得小而密集，这种小而密的LDL-C进一步增加了动脉斑块形成的风险[15]。
1.4其他可能的影响因素
有报道称[16]，高血糖能促进白细胞激活，最终形成血小板-白细胞聚集体，这也是糖尿病患者中动脉粥样硬化形成的一条重要途径；此外，据报道，胰岛素和葡萄糖浓度的同时升高，极大地增加了单核细胞组织因子蛋白和信使RNA的表达以及血小板的活化和凝血酶的释放，而单核细胞组织因子蛋白的释放，促使中性粒细胞凋亡，并增加巨噬细胞抗原1整合素的表达，从而促进中性粒细胞的聚集，而中性粒细胞的功能失调在动脉粥样硬化中的作用已经被证实了[17]。有研究称，糖尿病患者超氧化物歧化酶含量下降[18]，使血管内皮细胞生长因子受体发生错误表达，致使血管内皮细胞的增殖和脆性增加，进而导致粥样斑块形成。
2急性冠脉综合征合并糖尿病的最新进展Bjarnason[19]等为了评估糖代谢类别对ACS患者的长期预后，将例ACS患者分成正常糖代谢、前驱糖尿病、新发现糖尿病及已知糖尿病四组。经过大约3年随访，后三组与正常糖代谢组相比，死亡风险比及主要不良心血管事件（MACE）发生率均有所升高，其中以已知糖尿病组最高。早在年，ACS特殊人群抗血小板治疗的专家共识中就建议：推荐糖尿病合并ASC或PCI治疗患者，采用双抗治疗至少12个月，对于ACS合并糖尿病行PCI治疗患者可采用阿司匹林+氯吡咯雷+西洛他唑三联治疗[20]。最近在一项针对我国ACS患者延长双重抗血小板治疗（dualantiplatelettherapy,DAPT）的专家探讨中，14位中国心脏病学方面专家，对最新的文献、指南进行探讨，针对老年（＞65岁）、慢性肾病、糖尿病等9方面危险因素进行危险因素划分，最终发现强缺血风险因素为糖尿病、复发性心肌梗死、多支血管疾病和/或＞3个支架，并建议对强缺血风险患者DAPT可延长超过12个月，同时平衡出血风险[21]。而最新发表于新英格兰的一篇研究[22]，全面分析了冠心病合并糖尿病患者抗血小板治疗，尤其着重于分析关于替格瑞洛的五大热门实验的临床获益及风险。这篇文章依旧否认单一抗血小板用药，主张DAPT。该文章重点描述了在DAPT实验中的一个包含例糖尿病患者亚组中，接受DAPT的患者其因任何原因造成的综合死亡率较低（心肌梗死、脑卒中引起死亡率降低，中重度出血、自然死亡率升高）。无独有偶，另一项研究表明，对于糖尿病且既往耐受抗血小板治疗、缺血风险高、出血风险低的PCI治疗患者，应考虑替格瑞洛联合阿司匹林长期治疗[23]。同时，PEGASUS-TIMI54研究最新成果显示了延长DAPT的显著成效[24]；而今最令人振奋的TWILIGHT研究显示高危PCI（反复心肌梗死、支架数＞2个，伴有糖尿病等）患者经过3个月阿司匹林+替格瑞洛治疗后，继续替格瑞洛单抗治疗与标准DAPT相比，可显著降低出血风险，且不增加缺血事件[25]。对于这两项震惊医学界的重大结果的公布，无疑是推动了抗血小板治疗迈进了一个新的阶段，对于探索抗血小板治疗更个体化、更准确应用于患者有着非比寻常的意义。值得欣慰的是，TWILIGHT研究对于我国人群更加具有指导意义（其中1/7的患者来自中国）[25]。
3急性冠脉综合征合并糖尿病的抗血小板治疗药物对于ACS患者，阿司匹林联合一种P2Y12受体拮抗剂DAPT是目前指南推荐的规范化治疗[26]。但在合并糖尿病患者中，阿司匹林抵抗及氯吡咯雷抵抗的发生率明显增加。因次，更有效地进行抗血小板治疗，最大程度改善患者临床症状，减少主要不良心血管事件（majoradversecardiacevent,MACE）的发生，是我们面临的新挑战。以下将重点介绍抗血小板治疗药物的最新进展。
3.1阿司匹林
阿司匹林是最早被应用于抗血小板治疗的药物，已被确立为冠心病二级预防的经典用药。然而，糖尿病患者由于血小板反应性增加、血小板周转率增加等，服用阿司匹林期间，缺血事件及MACE仍有发生[27]。Seidu等[28]荟萃分析12项随机对照实验，发现阿司匹林在糖尿病心血管一级预防方面具有潜在益处，小剂量阿司匹林使用可根据个体心血管基础情况和出血风险个体化应用。我国糖尿病防治指南指出，2型糖尿病合并心血管高危因素患者，给予阿司匹林治疗对心血管具有保护作用[29]。阿司匹林在ACS患者二级预防中的地位毋容置疑，大多数研究均把阿司匹林作为基石。研究发现[30]，更高的阿司匹林剂量（～mg/d）与低剂量阿司匹林（75～mg/d）相比，评估缺血症状的疗效差异并不是很大，而出血事件却有明显差异。因此，建议ACS合并糖尿病患者在长期口服小剂量（75～mg）阿司匹林的基础上，联合不同机制抗血小板药物进行抗血小板治疗。
3.2吲哚布芬
吲哚布芬是一种环氧合酶抑制剂，可以选择性可逆地抑制环氧合酶-1，从而抑制血栓素A2对血小板的活化，同时还能抑制二磷酸腺苷、肾上腺素及血小板活化因子等诱导的血小板聚集[31]。因其可逆性抑制环氧合酶，故出血事件及抗血小板作用时间明显低于阿司匹林，另外，吲哚布芬抑制前列腺素合成的效应也低于阿司匹林，故胃肠道刺激相对较小[32]。因此，吲哚布芬多为应用阿司匹林不耐受时的替代药物。*秋永等[33]通过对比吲哚布芬和阿司匹林在不稳定型心绞痛的疗效，发现吲哚布芬可明显减少心绞痛频率，缩短发作时间，效果优于阿司匹林且副作用更低。但纳入患者较少，并未针对糖尿病组患者进行统计学分析。目前，因为其为阿司匹林代替用药，尚无在ACS合并糖尿病患者中的实验数据。
3.3氯吡咯雷
氯吡格雷是一种前体药，其代谢过程均有CYP2C19同工酶的参与。ELEVATE-TIMI56研究表明，糖尿病患者往往需要倍增氯吡格雷维持剂量，才能达到有效的血小板聚集抑制[34]。研究发现，部分患者应用氯吡咯雷后仍出现缺血事件，与酶活性降低相关的基因多态性可能影响氯吡格雷的效果有关[35]。虽然存在氯吡咯雷抵抗现象，但是人们对与氯吡咯雷的应用和研究仍然热门。有研究发现，治疗时长与氯吡咯雷疗效的存在正相关，如Cho等[36]研究在急性冠脉综合征合并糖尿病与非糖尿病患者接受第二代药物洗脱支架植入后应用氯吡咯雷时长与长期临床结果之间的关系，发现与非糖尿病患者相比，合并糖尿病患者延长氯吡咯雷治疗超过12个月，可获得显著的受益。目前研究发现非携带CYP2C19*2或CYP2C19*3功能丧失等位基因的患者应用氯吡咯雷与携带这两个等位基因的患者应用替格瑞洛、普拉格雷具有相似的效果[37]。所以在考虑到经济、口服次数等综合因素的情况下，目前氯吡咯雷仍应用广泛。但不可否认，氯吡咯雷目前存在以下问题[34]：（1）起效慢，服用后6h产生抗血小板聚集作用；（2）不可逆结合，血小板恢复时间较长；（3）存在氯吡咯雷抵抗；（4）与质子泵抑制剂等药物相互作用。
3.4普拉格雷
普拉格雷是新一代的P2Y12受体拮抗剂，一项荟萃分析[38]研究了例PCI治疗后的糖尿病患者，主要比较了普拉格雷与替格瑞洛的临床效果及出血事件，发现两者在这些患者的不良临床结果和出血事件无显著差异，而且其安全性良好。最新研究发现，当患有糖尿病的急性冠脉综合征患者行PCI治疗（术中有超过2个支架）后，应用替卡格雷较氯吡咯雷其缺血性事件发生明显减低，其出血性事件发生较替格瑞洛无明显增加[39]。不过，对于体重＜60kg、年龄＞75岁、有卒中或短暂性缺血发作及高出血风险的患者应避免使用[34]。3.5替格瑞洛
替格瑞洛是一种具有定向、选择性和可逆性结合P2Y12受体的环戊基三唑嘧啶，可阻止腺苷二磷酸介导的血小板活化和聚集，且不需要代谢激活，与氯吡咯雷相比，具有更强且更稳定的抗血小板作用[40]。
Conrotto[41]等利用倾向评分法比较普拉格雷与替格瑞洛治疗糖尿病合并ACS患者接受PCI治疗后的安全性及有效性，发现两者在复发性缺血事件中没有差异，而替格瑞洛组的全因死亡及出血事件显著减少。有学者根据PLATO实验数据分析，在患有糖尿病和慢性肾损伤的患者中，与氯吡咯雷相比，替格瑞洛治疗后相对风险降低22%，主要重点降低11%，心血管死亡降低5.8%，且没有出血增加的信息[42]。有文章[22]列举了PEGASUS-TIMI54中例糖尿病亚组患者应用替格瑞洛对比安慰剂组，其心血管死亡、心肌梗死、卒中等综合风险明显减低，心肌梗死溶栓治疗(thrombolysisinmyocardialinfarction,TIMI)主要出血风险较高；Furtado等[43]亦分析了PEGASUS-TIMI54，对于伴有糖尿病等高危缺血因素患者，DAPT1年后，应用阿司匹林联合替格瑞洛60mg的延长治疗，可进一步显著降低MACE。另外有意思的是，在该文章中建设性地提出对于稳定型冠状动脉疾病和糖尿病患者（无心肌梗死或卒中疾病）不推荐在应用阿司匹林的基础上再加用替格瑞洛[22]；不过对于ACS患者而言，合并糖尿病的患者基线风险较高，替格瑞洛联合阿司匹林的受益还是相当可观的。DeepakBhatt等[23]也得出类似的结论，不过他侧重于糖尿病合并稳定性动脉疾病和既往PCI治疗的患者。而TWILIGHT研究的公布[25]，给了我们全新的视角，高危PCI治疗患者在DAPT的基础上做“减法”，在阿司匹林联合替格瑞洛双抗3个月后，继续替格瑞洛单抗治疗，在减少出血风险的同时，也减少了缺血事件的发生。这对患者来说，无论从经济、服药依从性、预后等多方面都是意义重大的。
3.6西洛他唑
西洛他唑是一种磷酸二酯酶抑制剂，其能够将细胞中的环磷酸腺苷增高，对血小板中5-羟色胺与二磷酸腺苷的释放进行抑制，从而发挥出抗血小板和舒张血管的作用。有研究表明[44]，在应用氯吡咯雷抗血小板治疗预防心血管事件发生的疾病中，西洛他唑辅助治疗可增加高血小板反应性患者中氯吡咯雷的疗效。Lee等[45]研究分析例轻-中度冠脉粥样硬化的糖尿病患者应用西洛他唑与阿司匹林后12个月的临床结果，结果显示，与阿司匹林组相比，西洛他唑治疗12个月可减少冠状动脉狭窄和非斑块成分，也就是说西洛他唑可用于预防糖尿病患者冠状动脉硬化的进展。
3.7沃拉帕沙
沃拉帕沙（vorapaxar）是一种PAR-1抑制剂，可阻断凝血酶介导的血小板活化而不影响凝血级联中纤维蛋白原的裂解。相关研究表明，在阿司匹林和/或噻吩吡啶的基础上添加沃拉帕沙降低了糖尿病和非糖尿病患者的主要终点，但增加了中、重度出血的发生率[46]。虽然出血事件发生率增高了，但提高了ACS合并糖尿病患者的临床获益，而在非合并糖尿病患者中的净临床获益不明显。
4结论目前，建议合并糖尿病的ACS患者，推荐阿司匹林（每次mg，每日一次）+替格瑞洛（每次90mg，每日两次）或阿司匹林（每次mg，每日一次）+氯吡咯雷（每次75mg，每日一次）至少治疗12个月[20]。若出现胃肠道出血或胃肠道溃疡等阿司匹林不耐受情况可将阿司匹林替换为吲哚布芬（每次mg，每日两次）[47]。对于除了体质量＜60kg、年龄＞75岁、有卒中或短暂性缺血发作及高出血风险的患者，尤其是需要接受PCI的患者可选择使用阿司匹林联合普拉格雷（每次10mg，每日一次）[34]。对于合并糖尿病的ACS患者行PCI治疗后，可在DAPT基础上加用西洛他唑（每次mg，每日两次）治疗6～9个月，后DAPT维持超过12个月[20]。PEGASUS-TIMI54和TWILIGHT研究成果还需要一段时间的验证，才能应用于临床方面。
ACS合并糖尿病患者血栓形成的风险增加，并且由于糖尿病多年致使末梢神经感觉异常，临床症状多不典型，而血管病变程度已十分严重，这就对治疗造成了严峻的挑战。使用更积极的抗血小板治疗或延长强化治疗可减少缺血事件的发生，但却增加了出血事件的发生，这是一个值得思考的问题。如何做到在降低缺血事件的同时，尽量减少出血事件的发生是我们一直以来的研究方向。随着人们的对糖尿病的不断认识，有学者发现糖尿病患者血液处于高凝状态[9]，有一项研究，例ACS患者约32%患有糖尿病，应用利伐沙班后有效地减低了主要效应终点（心血管死亡、心肌梗死和卒中），但出血风险也随之增加约3倍，致死性出血无显著差异[48]。这是不是也能给我们一些新的思路呢？目前抗血小板治疗ACS合并糖尿病患者的研究已经很充分了，随着新型口服抗凝剂（neworalanticoagulant，NOACs）的出现，是不是能有更多的研究去验证NOACs在这些患者中的应用呢？虽然，在年欧洲心脏病学会（ESC）的NSTE-ACS[49]指南中已经提到这类患者可以应用NOACs治疗，但碍于出血风险、经济效应等问题，尚未推广开来。但值得我们挖掘这一治疗的优势，也同样需要更多的研究去考证。
参考文献（略）
敬请