万槐斌杨艳敏
中华心血管病杂志年5期
合理的抗凝治疗可显著减少心房颤动(房颤)、急性冠状动脉综合征(ACS)和静脉血栓栓塞症(VTE)等高危人群心血管事件的发生率、复发率和死亡率，因此抗凝治疗已经成为这些心血管疾病防治的主要措施之一[1,2,3]。传统口服抗凝药物如华法林因疗效肯定、价格便宜而广泛用于临床。
早期的随机对照研究证实，在ACS患者的二级预防中，华法林的疗效明显优于安慰剂[4]和阿司匹林[5]。
荟萃分析[6,7]也发现在阿司匹林的基础上应用中等强度的华法林[国际标准化比值(INR)：2.0～3.0]与阿司匹林单药治疗相比减少44%～52%的心肌梗死(MI)，53%～54%的卒中和20%的再血管化治疗事件；但大出血事件的发生率增加约2.5～8倍；并不降低总死亡率。
但由于华法林与诸多药物或食物存在相互作用，存在治疗窗较窄、需要定期检测等局限性，限制了华法林在冠心病患者的应用。因此，探寻可替代华法林的治疗方法和药物成了突破心血管抗凝领域现状的方向。
近年来，临床研究的热点主要集中于新型口服抗凝药物(NOAC)的研发应用，其中以达比加群酯为代表的直接凝血酶抑制剂(DTI)和以利伐沙班、阿哌沙班为代表的直接Xa因子抑制剂在VTE的防治以及非瓣膜病性房颤栓塞事件的预防方面循证医学证据最为充分，并得到相关指南推荐。
但NOAC与冠心病预防，近年来取得了一些新进展，也存在一些争议，本文拟对NOAC在ACS的二级预防中的研究进展作一综述。
一、NOAC的作用机制
DTI和Xa因子抑制剂分别作用于凝血级联反应中的关键环节：凝血酶(Ⅱa因子)和Xa因子。凝血酶和Xa因子同属于凝血级联反应中，因此特异性的DTI和Xa因子抑制剂的效应存在相似性。
由于凝血酶和Xa因子同时还具有复杂的抗凝之外效应，因此，应用不同的单靶点抗凝药物可能具有多效性和不确定性[8]。
1．凝血酶及其调控：
凝血酶通过特异性的受体发挥多种生物学效应。已知的凝血酶受体为蛋白酶活化受体(PAR)，包括PAR1、PAR3和PAR4，均为G蛋白耦联受体。存在于血小板表面的PAR受体，参与凝血酶诱导的血小板的活化。
此外，PAR受体还存在于内皮细胞、白细胞及各种组织细胞表面，介导细胞内信号传导，诱导促炎和促增值效应[9]。因此，除具备抗凝效应外，DTI和Xa因子抑制剂均可能具有多重生物学效应。抑制凝血酶和减少凝血酶生成的药物，如DTI和Xa因子抑制剂在抗凝的同时具有抗血小板聚集的效应[3]。
此外，达比加群酯还可减少血液中血小板-单核细胞的聚集、促凝微颗粒和组织因子的产生[10]。
DTI除具有心血管保护效应外，还可能具有促血栓效应。Ezekowitz等[11]发现服用达比加群酯的患者血栓前状态标志物尿11-去氢血栓烷β2水平增高。
基础研究发现，达比加群酯可抑制凝血酶-凝血酶调节蛋白复合物，影响下游的蛋白C活化，可导致活化蛋白C对凝血酶生成的负反馈机制减弱或消失[12]。
这一效应可能导致应用达比加群酯早期凝血酶生成的反常增加[12,13]，但其作用机制有待进一步明确，并且凝血酶生成的变化对凝血系统及血小板的活化起了何种作用尚不清楚。
2．Xa因子及其调控：
Xa因子占据凝血级联共同通路的起始位置，催化下游的凝血酶原转化为凝血酶，据估测，每个Xa因子可催化产生个以上的凝血酶，因此选择性的抑制凝血酶上游的Xa因子可能比直接抑制凝血酶更有效[14,15]。
而且，对凝血酶的持续抑制可能会影响止血调控，而抑制因子Xa可能并不影响已产生凝血酶的止血功能[16]。
Xa因子除了通过凝血级联诱导凝血酶生成外，还可与细胞表面的PAR1和PAR2结合，诱导血小板聚集和促炎效应[17]。Xa因子与内皮表面的PAR1和PAR2结合可促进黏附分子ICAM-1和VCAM-1，以及促炎细胞因子IL-6、IL-8和MCP-1表达[17]。
Xa因子与血管平滑肌的PAR2结合，可剂量依赖性的诱导IL-6和组织因子表达[18]。在糖尿病动物模型，Xa因子抑制剂利伐沙班可阻断白细胞-内皮细胞和白细胞-血小板的相互作用[19]。Zhou等[20]还发现，利伐沙班可降低血浆炎症因子水平，改善动脉粥样硬化。
二、NOAC与ACS的二级预防
双联抗血小板治疗已经成为ACS二级预防的标准治疗。尽管如此，ACS患者在病后30d以及长期的死亡、心肌梗死和卒中的风险仍然较高[21]。ACS患者的二级预防是否需要在抗血小板药物的基础上联合抗凝药物一直没有得到满意的答案。
目前，在ACS领域的研究中，达比加群酯和阿哌沙班均因不理想的风险获益比提前终止，仅有利伐沙班获得了较好的结果。
1．DTI与ACS：
有研究显示DTI可预防ACS后再发MI。Wallentin等[22]报道希美加群与阿司匹林联合治疗6个月，与单用阿司匹林相比可以预防主要心血管事件发生，包括新发MI。但Christersson等[23]的研究发现MI患者长期服用希美加群后可出现炎症标记物水平增高。该药物也因可致严重的肝功能损害而退市。
在探索不同剂量达比加群酯在急性MI患者二级预防中作用的RE-DEEMⅡ期临床研究[24]结果表明：达比加群酯降低血浆D-二聚体水平37%～45%，但是出血事件呈剂量依赖性增加(线性趋势检验P0.)，主要疗效终点(心血管死亡、MI或非出血性卒中)发生率未见相应程度降低(安慰剂组3.8%，达比加群组50mg4.6%、75mg4.9%、mg3.0%、mg3.5%)。
迄今为止，并没有关于达比加群酯治疗ACS患者的Ⅲ期临床试验发表，目前的指南也不推荐达比加群酯与抗血小板药物合用于冠心病的二级预防。
2．Xa因子抑制剂与ACS：
ACS急性期后在抗血小板药物基础上联用极低剂量利伐沙班可进一步降低残余风险，显著改善预后。
在ATLASACS-TIMI46研究Ⅱ期临床试验[25]中，入选了7d内的ACS患者例，在服用阿司匹林或阿司匹林联合血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂(氯吡格雷或噻氯匹定)基础上随机接受安慰剂或利伐沙班(5、10、15或20mg/d)治疗6个月。
结果表明，利伐沙班剂量依赖性增加出血事件(2.5和5mg2次/d给药，出血风险分别为1.8%和2.4%，平均2.1%；安慰剂组仅为0.6%;P均0.)。接受利伐沙班2.5和5mg2次/d的患者具有最少的临床净终点事件(包括死亡、MI、卒中和TIMI大出血事件)。但与安慰剂比较，全队列并未显示出临床净获益(HR＝0.72，95%CI:0.46～1.12)。
因此，ATLAS-ACS2TIMI51研究Ⅲ期临床试验[26]对利伐沙班2.5和5mg2次/d剂量做了进一步评价，结果显示，与安慰剂比较，利伐沙班使主要疗效终点(心血管死亡、MI或卒中)发生率降低16%(P＝0.)、支架内血栓风险降低31%(P＝0.02)。利伐沙班组MI发生率较安慰剂组显著降低(5.5%比6.6%，P＝0.)。
利伐沙班2.5mg2次/d组心血管死亡风险降低34%(P＝0.)、全因死亡风险降低32%(P＝0.)，显示了良好的生存获益。虽然利伐沙班2个剂量组非冠状动脉旁路移植(CABG)相关性大出血发生率明显高于安慰剂组(P0.)，但致死性出血风险未增加(P＝0.66)，且2.5mg组致死性出血风险较5mg组显著降低(P＝0.04)。
因此，极低剂量利伐沙班是用于ACS二级预防一个有吸引力的选择。但在ACS人群中，双联抗血小板的基础上应用小剂量利伐沙班上并不能降低卒中风险。因此，目前并不清楚小剂量的利伐沙班在ACS合并心房颤动患者卒中预防方面是否同样有效。
然而，关于阿哌沙班的临床研究并没有得出与利伐沙班相似的结论。在单药或双联抗血小板药物基础上，比较阿哌沙班与安慰剂用于ACS患者疗效的Ⅱ期临床试验APPRAISE研究[27]，纳入7d内的非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)或STEMI患者例，治疗26周。2个高剂量组(10和20mg2次/d)因出血风险增加而提前终止。2个低剂量组中，10mg1次/d较2.5mg2次/d主要终点事件增加(7.9%比5.7%)。
心血管死亡、MI、严重复发缺血和缺血性卒中事件，在2.5mg2次/d组为7.6%，10mg1次/d组为6.0%，较安慰剂组8.7%有减少趋势(P分别为0.21、0.07)。此后，Ⅲ期APPRAISE-2研究[28]进一步评价了阿哌沙班5mg2次/d的疗效和安全性。入选近期ACS的患者例，给予阿哌沙班平均治疗d，安慰剂平均d。
主要疗效终点心血管死亡、MI和缺血性卒中阿哌沙班与安慰剂比较未见明显差异(年发生率13.2%比14.0%，HR＝0.95，P＝0.51)。由于阿哌沙班组大出血风险明显增加(P＝0.)，该试验被提前终止。
三、不同的NOAC与冠心病风险
NOAC与华法林相比是否增加MI的发生率是近年来备受